Alnylam公布I型原發性高草酸尿癥藥物Lumasiran積極試驗結果

　　11月3日，致力于RNAi療法的Alnylam制藥公司宣布了公司靶向葡糖酸氧化酶的1型原發性高草酸尿癥（PH1）RNAi療法藥物lumasiran（前代號為ALN-GO1）正在進行中的臨床1/2期研究的初步結果。試驗數據發布在近日的2017年美國腎臟病學會腎病周年度會議上。

　　年會上，Alnylam公布了該臨床1/2期試驗前兩個PH1患者隊列（6-19歲）B部分的最初數據。該部分試驗屬于隨機（3：1-治療藥：安慰劑）、單盲、安慰劑對照的在PH1患者中進行的研究，患者分別接受lumasiran或安慰劑治療，患者人數為8例。相對腎功能尚可的患者被接受尿草酸排泄量測量，作為甘草酸生成情況的標記物。會議中報告的數據是取自截止日2017年10月3日的患者數據。

　　和1位接受安慰劑治療的患者相比，初步研究數據顯示接受lumasiran（1 mg/kg）每月一次皮下注射的首個隊列中的3名患者在治療3個月后，相比基線水平，尿草酸排泄量出現了超過50%的降低。首個隊列中的一位安慰劑患者隨后也給予1 mg/kg的lumasiran治療并持續3個月，結果該名患者也出現了同樣幅度的尿草酸的降低。這4名患者的尿草酸平均最大降低幅度達到66%，并且所有患者的尿草酸值均達到或接近正常水平。

　　同時，lumasiran可以將患者的尿草酸排泄量降至1.1 mmol/24hrs/1.73m2，這是臨床上標志著患者病情進展至終末期腎病的臨界值，這些患者的基線情況為排泄量≥ 1.6 mmol/24hrs/1.73m2 (N=3)。

　　研究的第二個隊列的患者接受3 mg/kg 每月一次劑量的lumasiran，并持續3個月，該隊列研究還在進行中，并未揭盲。該隊列2的綜合數據（N=4）顯示，相對于基線水平，患者在接受了前3個劑量治療后，平均尿草酸生成量可以降低47%。

　　這些所有的初步研究結果驗證了通過抑制葡糖酸氧化酶可以達到降低或正常化肝草酸生成，從而阻止PH1患者的疾病進展這一假設。

　　Alnylam制藥首席醫學官Pushkal Garg博士表示：“PH1是一種災難性疾病，通常會在兒童早期階段發病，患者由于肝草酸生成過多會導致腎衰甚至死亡。我們進行中的lumasiran治療PH1患者的研究顯示該藥物可以大幅度降低尿草酸生成，這是和疾病病理相關的最為直接的標記物，同時也是疾病發病和進展的指征。基于此，我們認為這些令人鼓舞的初步數據證實了靶向葡糖酸氧化酶達到疾病治療的策略的正確性。葡糖酸氧化酶是可以導致PH1患者尿草酸生成升高的關鍵的肝臟酶。”

　　“另外，這些研究數據也為患有PH1這種威脅生命疾病的患者帶來了新的治療選擇和治療希望。下一步我們將積極地與監管機構溝通，加快lumasiran早日進入臨床3期試驗。預計中的3期試驗將會同時在更嚴重類型的PH1患者中（包括系統性草酸過多癥、腎衰患者）進行。實際上，為了獲得lumasiran對PH1患者治療的更徹底的療效及安全性數據，我們正在努力得當的進行著臨床研究。”Garg說。

　　Robert-Debré醫院教授、正在進行中臨床試驗的研究人員Georges Deschênes博士表示：“lumasiran有成為用于治療PH1患者的顛覆式療法的潛力，PH1是一種在兒童中發病的極罕見疾病。目前患有該疾病患者的標準治療手段包括高強度透析、最終的肝腎移植治療，現階段還沒有獲得批準的治療藥物。目前雖然只有很小一部分患者接受了lumasiran治療，但是這項研究B部分的初步結果是非常有希望的，提供了僅僅接受3個劑量lumasiran治療就可獲得草酸鹽生成降低或正常化的證據。在這些腎功能還相對健康的PH1患者中進行的臨床研究所取得的初步鼓舞性結果后，PH1治療界對lumasiran用于嚴重晚期PH1患者的臨床療效和安全性充滿了興趣，這也是Alnylam著意進行的研究。”

　　首個隊列中，接受首個劑量的lumasiran治療并觀察超過7個月的PH1患者并沒有出現和藥物治療相關的嚴重不良事件或因此終止研究事件。所有患者中，lumasiran整體耐受性良好，唯一報道的和治療相關的不良事件為輕微短暫的注射部位反應。3名患者中出現了5種嚴重不良事件，包括兩例腎結石發作及一例安慰劑階段的腎盂腎炎，另兩個不良事件為腎結石和一例因腸胃炎導致的脫水，這兩起事件均發生在用藥后，但和治療沒有關聯。