鼻息肉(CRSwNP)新藥！GSK抗炎藥NucalaIII期研究成功

　　葛蘭素史克（GSK）近日公布了評估抗炎藥Nucala（mepolizumab，美泊利單抗）治療慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉(CRSwNP)患者的關鍵III期SYNAPSE研究的陽性結果。值得一提的是，這是首次一種抗IL-5生物制劑在治療CRSwNP方面報告陽性III期數據，增加了Nucala擁有有效數據的嗜酸性粒細胞驅動疾病范圍。

　　CRSwNP是一種主要由2型炎癥引起的上呼吸道慢性疾病，特征是阻塞鼻竇和鼻道的息肉。目前的治療選擇是鼻內皮質類固醇、系統性皮質類固醇和手術，所有這些方案治療后療效都不理想和/或復發率高。患者可能會出現嚴重的鼻阻塞、呼吸困難、鼻涕、嗅覺和味覺下降或喪失、面部疼痛或壓迫。CRSwNP的持續癥狀會對患者健康相關生活質量產生顯著不利影響，包括生產力和日常生活活動降低、無法享受食物、睡眠不足和疲勞。

　　目前，CRSwNP治療方面，賽諾菲/再生元抗炎藥Dupixent（dupilumab，IL-4/IL-13靶向單抗）分別于2019年6月和10月獲美國和歐盟批準，成為首個也是目前唯一一個治療CRSwNP的生物制劑。

　　根據SYNAPSE研究的結果，GSK已計劃在2020年推進Nucala治療CRSwNP新適應癥的監管提交工作。如果獲得批準，Nucala將與Dupixent展開直接競爭。支持Dupixent批準的臨床試驗中，入組的是先前接受過手術和/或系統性皮質類固醇治療但病情控制不佳的反復性重度CRSwNP成人患者，與之有所不同的是，SYNAPSE研究入組的患者全部有過手術史（大約三分之一的患者有過3次以上的手術）、并且由于嚴重的癥狀和增大的息肉而需要進一步手術，該研究是第一項評估生物制劑在這類患者人群中治療益處的臨床研究。

　　SYNAPSE是一項為期52周的隨機、雙盲、平行組III期研究，入組了400多例反復性嚴重雙側鼻息肉成人患者，評估了Nucala與安慰劑分別聯合標準護理（SoC）的療效和安全性。研究中，這些患者被隨機分配，接受Nucala（100mg液體制劑）或安慰劑，同時接受SoC。Nucala和安慰劑均采用預充式注射器進行皮下注射，每4周一次，治療52周。嚴重雙側鼻息肉患者被定義為平均鼻塞視覺模擬量表（VAS）癥狀評分＞5分、內鏡評分至少為5分（最高評分為8分）、每個鼻腔最低評分為2分。患者必須在過去的10年中至少有一次鼻息肉手術史，盡管按照標準護理進行治療，但仍有反復性鼻息肉，并且目前需要鼻息肉手術。

　　結果顯示，該研究達到了2個共同主要終點：與SoC+安慰劑組相比，SoC+Nucala治療組在第52周時鼻息肉的體積（p＜0.001）和第49-52周鼻塞（p＜0.001）均有統計學上的顯著改善：（1）鼻內窺鏡下鼻息肉總分與基線的中位數變化差異為-0.73（95%CI:-1.11，-0.34）；（2）鼻塞視覺模擬量表（VAS）評分與基線的中位數變化差異為-3.14（95%CI:-4.09，-2.18）。關鍵次要終點方面：52周期間進行第一次實際鼻腔手術時間也具有統計學顯著差異；與SoC+安慰劑組相比，SoC+Nucala治療組進行第一次實際鼻腔手術時間推遲了57%（p=0.003；95%CI:0.43[0.25，0.76]）。研究中的安全性結果與Nucala已知的安全特征一致。

　　GSK首席科學官兼研發總裁Hal Barron博士表示：“鼻息肉是一種常見的疾病，會影響許多活動，比如睡覺、呼吸、嗅覺和味覺。這些結果表明，Nucala可以減少鼻息肉患者的癥狀和手術需求，我們期待著推進Nucala治療CRSwNP的監管提交。”

　　根特大學臨床耳鼻喉科主任、教授、醫學博士Claus Bachert表示：“CRSwNP對患者的影響是巨大的，但常常被低估。目前治療方案有限。這些結果表明，對于那些陷入手術周期的患者來說，Nucala是一種很有前途的選擇。每次鼻息肉手術都有風險，可能會使患者喪失幾周的能力。”

　　Nucala于2015年底首次被批準用于治療重度嗜酸性粒細胞哮喘（SEA），是全球上市的首個靶向IL-5的生物療法。Nucala的活性藥物成分mepolizumab是一種特異性靶向白細胞介素5（IL-5）的單克隆抗體。IL-5是一種細胞因子，能夠調節嗜酸性粒細胞（一種白細胞）的生長、活化、存活，并能夠為嗜酸性粒細胞從骨髓遷移至肺部及其他器官提供重要的信號。Nucala與人IL-5結合，阻斷IL-5與嗜酸性粒細胞表面受體的結合。以這種方式抑制IL-5對受體的結合作用，能夠降低血液、組織、痰液中的嗜酸性粒細胞水平，這反過來又能夠降低嗜酸性粒細胞所介導的炎癥。

　　基于上述作用機制，Nucala正被開發用于多種由嗜酸性粒細胞引起的炎癥所致的疾病。該藥已在21個臨床試驗、超過3000例患者、橫跨多種嗜酸性粒細胞適應癥進行了評估。

　　截止目前，Nucala已獲美國、歐洲以及其他20個其他市場批準，作為一種附加維持療法治療重度嗜酸性粒細胞性哮喘（SAE）成人患者。在美國和歐盟以及其他幾個市場，Nucala還被批準用于治療6-17歲重度嗜酸性粒細胞性哮喘（SAE）兒科患者。此外，在美國、日本、加拿大等多個市場，Nucala也已被批準作為作為一種附加維持療法治療嗜酸粒細胞性肉芽腫性多血管炎（EGPA）成人患者。對嗜酸性粒細胞增多綜合征（HES）的監管意見有望在2020年取得進展。除了CRSwNP外，GSK目前也正在評估Nucala治療慢性阻塞性肺病（COPD）的潛力。