防患于未然！這種病，可能是我們老去后的結局……

9月21日是世界阿爾茨海默病日。截至2020年，中國已擁有2.6億60歲以上的老年人，正大步邁向老齡社會。因此，我們有必要呼吁全社會都來關注阿爾茨海默病，看看從研究、醫療與社會支持等各環節如何改善阿爾茨海默病患者的處境。

提起阿爾茨海默病，大眾更熟悉的名字是 “老年癡呆”，但可能正是這個名字，造成了對它的普遍輕視——阿爾茨海默病患者不僅有記憶力衰退的問題，還可能出現精神行為癥狀，比如情緒不穩、幻覺妄想等。他們甚至可能會攻擊身邊的親人。

中國的阿爾茨海默病患者數量極大。2019年中法合作的一項研究估計，到了2050年，全國將有4250萬阿爾茨海默病患者 ^[1]。這意味著，我們老去后，很有可能成為其中一員。

2010年，世界阿爾茨海默病的一項報告估計，由于全球老齡化，癡呆癥的經濟影響將超越癌癥、心臟病和腦卒中的總和，而阿爾茨海默病就占了癡呆癥的60%以上 ^[2]。

過去的三十年來，阿爾茨海默病的患病人數不斷增加，中國也不例外。

2013年發表在《柳葉刀》上的一項研究顯示，1990年，全國有阿爾茨海默病患者193萬；2010年，數字翻了幾倍，增加到了569萬 ^[3]。緊接著，十年一晃而過，到了2020年，問題變得更加嚴峻：全國橫斷面研究顯示，中國60歲或以上的老年人中，患癡呆癥的有6%，共1507萬人，患阿爾茨海默病的有3.9%，折合983萬人 ^[4]。

在這些患者中，女性顯著多于男性——不僅僅是因為女性的壽命較長，事實上，即使校正了年齡因素的差異，女性的患病風險依然顯著高于同齡男性。

患病人數多了，死亡人數也相應水漲船高。在中國主要疾病死因排行榜上，阿爾茨海默病從1990年的第10位躥升到了2019年的第5位，每年致死人數已經超過了讓人聞之色變的胃癌 ^[5]。雖然年齡標化死亡率保持總體穩定不變，但由于老齡化，粗死亡率幾乎增加了2倍 ^[6]。

圖1 1990年至2019年中國主要疾病死因順位變化（部分）| 圖源：中國阿爾茨海默病報告2021

女性的年齡標化死亡率依然略高于男性，而城鄉差異也在死亡數據上顯示了出來：雖然阿爾茨海默病的患病率沒有城鄉差異，但是死亡率有。農村的阿爾茨海默病死亡率始終高于城市，雖然近年來差距已經逐漸縮小 ^[7]，但它依然提示著經濟水平、醫療條件在地區間的不均衡。

總而言之，回顧過去，數據并不樂觀；遙望未來，隨著預期壽命的延長和老齡化的加劇，問題可能會變得越來越突出。

2021年，北京大學發表在《中國疾病預防控制中心周報（英文）》上的一篇研究認為，中國男性的預期壽命將從2020年的74.9歲增加到2050年的81.85歲，中國女性的預期壽命更是將從2020年的80.65歲，增加到2050年的88.13歲 ^[8]。

圖2 80歲之后，中國阿爾茨海默病的死亡率飆升 | 圖源：Bai, R., & Dong, W. (2021). American Journal of Alzheimer's Disease & Other Dementias

預期壽命延長是好事，但年齡越大，患阿爾茨海默病的風險就越高。2020年，全國60歲及以上的老年人占比達18.7%，到了2050年，這個比例將超過30% ^[9,10]。這意味著中國阿爾茨海默病患者的數量將持續增加——屆時，全國預計將擁有4250萬阿爾茨海默病患者，而那時候總人口很可能比現在還少 ^[1,10]。誰能來照顧我們呢？

大腦退化，負擔有多沉重

阿爾茨海默病有著特征性的病理改變：患者的腦組織內會出現β-淀粉樣蛋白的沉積（又名老年斑）和神經原纖維的纏結，從而導致突觸和神經元的減少，此外還會伴有腦萎縮 ^[11]。

阿爾茨海默病往往起病隱襲、發病緩慢，在患者本人和親友留意到癥狀之前，這些病變可能已經持續了許多年。但一旦出現癥狀，就可能在幾年之內逐漸惡化。一開始，患者只是感覺到健忘（近記憶力下降），從事高智力活動的患者會出現工作能力和效率下降。

漸漸地，隨著疾病的進展，工作能力的損害更加突出，幾乎所有的認知領域都會被累及，包括計算、語言、理解、概括等，患者可能出現失語、失認、失用。他們開始忘記朋友和親人的名字，個人生活能力受損，晚期個人衛生、吃飯、穿衣、洗漱等各個方面都需要完全地由他人照顧。所有的時間和地點感喪失，他們可能在去臥室的途中迷路，也更容易恍惚和摔倒。

除此之外，由于患者已經忘記了正常行為的規范，他們可能還會有破壞性的不當行為。因為他們無法清楚地表達自己的需求，孤單或恐懼時，他們可能四處游蕩；無法入睡、痛苦時他們可能高聲喊叫；他們難以理解外界的信息，可能將旁人的幫助誤解為威脅并進行攻擊 ^[12]。

患者的痛苦自不必多說，而負責照顧這些患者的人，也承受著一般人難以想象的壓力。

2020年底，長沙某三甲醫院對阿爾茨海默病患者的主要照料者進行了調查訪問 ^[13]，從他們的回答中，我們或許能夠更深入地理解這個病的辛酸：

有些患者晚上經常做噩夢，出現幻覺，大喊大叫；有些患者晝夜顛倒，晚上在家里游蕩不睡覺；有些患者在家隨意大小便、擅自拔除胃管藏在被窩里、把自己渾身抓出血；抹身時，患者會吐口水、打人，看護人員連自身安全都無法保證……

阿爾茨海默病不可逆轉，但能夠早期識別、積極干預的只是少數。

2007~2011年，研究人員在全國6個省份進行了隨機調查，發現93%的癡呆癥患者未被識別、治療 ^[14]。十幾年過去了，這個數據沒有更新，但從2021年的《中國阿爾茨海默病患者診療現狀調研報告》可以發現，我國的治療率依然不太理想：那些已經明確診斷為阿爾茨海默病的農村患者，依然有高達40.8%的人從未服用過相關治療藥物 ^[15]。

更有甚者，很多情況下，看護人員和家屬還在采用不正規的約束治療：戴約束手套、綁住被子、喂安眠藥 ^[13]……

這些問題背后的原因現實而無奈。超過64%的患者認為現有的治療藥物太貴 ^[15]，而精心照顧一位阿爾茨海默病患者的看護成本，同樣價值不菲。2018年，國內一項研究估計，每位阿爾茨海默病患者導致的社會經濟成本平均高達1.9萬美元（折合人民幣約13萬元）/年，重頭都落在了住院費用和日常看護上 ^[16]。

阿爾茨海默病與年齡增長、遺傳因素、腦部受損、血管因素等多種風險相關，但發病的根本原因仍然未知，因此，當下的治療只能改善癥狀、延緩進程。臨床上用于改善認知的常用藥物主要有4款，包括3款膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏，以及1款谷氨酸受體拮抗劑美金剛 ^[11]。

它們的治療原理并不復雜，以膽堿酯酶抑制劑為例：乙酰膽堿是一種重要的神經遞質，對大腦的警覺性、記憶力、思維判斷都很重要，而膽堿酯酶抑制劑可以阻止乙酰膽堿的分解，從而提高它在神經細胞中的含量。但這些藥物不能逆轉阿爾茨海默病，隨著疾病的發展，腦細胞產生的乙酰膽堿越來越少，巧婦難為無米之炊，這些藥最終會慢慢失效。

所以，雖然看起來選擇很多，但這些藥仍然無法滿足患者的需求。2019年《中國阿爾茨海默病患者家庭生存狀況調研報告》顯示，有超過90%的患者家庭期待有更多更有效的藥物 ^[17]。

但阿爾茨海默病藥物的研發，難度極高。

事實上，剛剛提到的四種常用藥物，基本都是20年前獲批的老藥，最晚的美金剛也是2003年的。阿爾茨海默病藥物的研發之路上，豎立著無數胎死腹中的墓碑。近幾年，諸多醫藥巨頭均有3期臨床試驗失敗的案例，臨門一腳，卻功虧一簣。

這可能就是為什么去年FDA罕見地頂住批評聲和壓力，批準了 “史上爭議最大的藥物” 阿杜卡瑪單抗 ^[18]。

這是一款基于 “β-淀粉樣蛋白假說” 研制的藥物，這個假說認為，腦組織中β-淀粉樣蛋白的生成和清除失衡是神經元變性和癡呆發生的始動因素，可以誘發后續的一系列病理過程。因此，如果能逆轉β-淀粉樣蛋白的沉積，似乎就會是治療阿爾茨海默病的關鍵。

在臨床試驗中，阿杜卡瑪單抗降低了大腦中β-淀粉樣蛋白斑塊的水平，但并未觀察到受試者有明確的臨床獲益。之所以能夠通過審批，主要是因為它帶來了 “潛在的可能”。至于它是否能成為阿爾茨海默病患者的新希望，還沒有人能保證。

今年，阿爾茨海默病領域爆出的β-淀粉樣蛋白相關論文造假丑聞，更是火上澆油，引起了激烈的討論。不過，盡管輿論影響巨大，但2006年那篇造假論文，涉及的是一個不那么主流的蛋白Aβ56，因為很少有人能重復造假的結果，所以后續研究不多，不至于動搖阿爾茨海默治療的根基 ^[19]。

雖然困難重重、過去10年有超過100種療法宣告失敗，但值得高興的是，依然有源源不斷的新靶點藥物在涌現。更多的抗淀粉樣蛋白藥物、靶向神經原纖維纏結的tau蛋白聚集抑制劑、在蛋白質折疊中起到細胞保護作用的各種熱休克蛋白、具有神經保護作用的天然提取物^[20]…… 雖然前路漫漫，但感謝世界上還有一批科學家，依然堅持在阿爾茨海默病療法的研發前線。

而我們普通人，也可以找到科學的方法積極應對、降低疾病的危害：阿爾茨海默病與心腦血管疾病、肥胖、糖尿病等多種因素相關，因此，控制好血壓、血糖、體重，可有效降低阿爾茨海默病的發病風險 ^[20]。

最新的成像技術（PET-CT）可以在癥狀出現前就檢測出大腦的β-淀粉樣蛋白沉積，遺傳學檢查可以找出攜帶突變基因的易感人群 ^[11]，而大眾了解更多科普知識，也都有助于早期發現、早期診斷。

現有的技術雖然不能逆轉疾病，但藥物治療、認知訓練、運動鍛煉……都可以改善患者的認知水平，提高生活質量，延緩疾病進程。也許再等多幾年，新藥就橫空出世了呢？