研究揭示腫瘤蛋白P63在鱗癌免疫逃逸中的關鍵作用

近日，中國科學院合肥物質科學研究院健康與醫學技術研究所蔣焱熠團隊與美國南加州大學De-Chen Lin團隊合作發現，鱗狀細胞癌（鱗癌）中的主轉錄因子腫瘤蛋白P63（TP63）通過抑制IFNγ-STAT1信號通路，促進腫瘤的免疫逃逸。研究發現，在小鼠體內模型中，下調TP63表達，增強了PD-1抗體的抗腫瘤免疫療效。相關研究成果發表在《自然-通訊》（Nature Communications）上。

鱗癌是常見的侵襲性惡性腫瘤，但目前臨床治療缺少有效的靶向治療方法。近年來，免疫療法特別是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點阻斷（ICB）療法已在鱗癌患者中取得了療效。然而，僅有少數鱗癌患者從中受益。特別是表現為“免疫冷”表型的患者對ICB療法不響應或復發。因此，研究鱗癌的免疫逃逸機制，將有助于開發免疫療效響應性分子標志物和潛在的免疫治療增效策略。

該研究通過分析鱗癌患者樣本、癌細胞系及TP63敲降后的轉錄數據，觀察到TP63的表達對干擾素-γ/α等免疫信號通路產生了抑制作用。進而，研究利用小鼠模型、單細胞RNA測序及體外共培養技術發現，降低TP63的表達能夠增加CD8⁺ T細胞的腫瘤浸潤，并強化這些細胞的腫瘤殺傷能力。同時，臨床研究數據顯示，TP63的表達水平與CD8⁺ T細胞的浸潤和活化程度呈負相關。

進一步，該研究發現下調TP63可以提升PD-1抗體在抗腫瘤免疫治療中的效果。研究綜合運用單細胞轉錄組學、表觀遺傳學和生物化學方法，揭示了TP63與STAT1之間存在相互抑制的調控機制。這一機制通過共同調節各自的啟動子和增強子以在轉錄水平上實現相互抑制，二者的相對表達量作為IFNγ信號通路的“開關”，調控下游干擾素刺激基因的表達，進而影響CD8⁺ T細胞的活性和鱗癌腫瘤的免疫響應。

上述成果揭示了TP63在促進鱗癌細胞逃避免疫監視中的作用，并提出了潛在的免疫治療增效策略。

研究工作得到國家自然科學基金、分子腫瘤學國家重點實驗室開放課題、安徽省自然科學基金和合肥研究院院長基金等的支持。

論文鏈接