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新聞網訊（通訊員藥軒）時隔一年，2023年11月15日，武漢大學藥學院高帥教授、姚霞教授再度在Cell（《細胞》）雜志在線發表藥物調控平滑肌/心肌鈣離子通道Cav1.2的最新研究成果。文章題為“Structural basis for human Cav1.2 inhibition by multiple drugs and the neurotoxin calciseptine”（《多種藥物及神經毒素calciseptine抑制人源鈣離子通道蛋白Cav1.2的分子機制》）。研究揭示了自由狀態、多種藥物結合、多肽毒素結合的鈣離子通道Cav1.2的高分辨結構。
武漢大學藥學院高帥教授、深圳醫學科學院院長顏寧教授、北京大學宋晨研究員為該文章共同通訊作者，武漢大學藥學院高帥教授、姚霞教授、清華大學陳姣鳳博士為該文章共同第一作者。武漢大學藥學院為文章第一完成單位。清華大學化學系劉磊教授、圣約翰大學于勇教授為該工作提供了重要幫助。武漢大學泰康生命醫學中心提供了科研經費支持。
電壓門控鈣離子通道Cav1.2是大腦、心肌和平滑肌L型鈣通道的主要亞型，對許多生理與神經活動至關重要，如心肌和平滑肌收縮，以及學習和記憶功能等。Cav1.2功能異常增強與蒂莫西綜合癥有關，這是一種罕見的常染色體顯性障礙，病理表現為心肌病、心律失常、蹼趾和自閉癥譜系障礙等。Cav1.2是多種臨床常用藥物和天然毒素的作用靶標。
無論是自由形式，還是與黑曼巴蛇毒素calciseptine、氨氯地平，胺碘酮與索非布韋結合，Cav1.2通道都呈現出一致的失活構象。在解析多種藥物調控Cav1.2作用機制的過程中，作者獲得了三個重要的非預期發現：
一是盡管Cav1.2 與Cav1.3同屬于L型鈣離子通道，在功能及序列上高度同源，但Cav1.2在部分結構特性上更接近于神經鈣離子通道Cav2.2/Cav2.3。具體而言，Cav1.2，Cav2.2，Cav2.3的電壓感受結構域II （VSDII）處于down構象；Cav1.1，Cav1.3的VSDII則處于up構象。
二是該研究解析了眼鏡蛇毒素calciseptine致死的分子機制，顛覆了以往對動物毒素調控離子通道功能的認知。經典的動物毒素結合模式一般是通過結合在在離子孔結構域阻礙離子運輸，或者結合在電壓感受結構域變構調控離子通道功能。在本工作中，Calciseptine結合在Cav1.2離子孔外周的肩膀區域，這種嶄新的結合模式穩定了Cav1.2通道失活狀態的構象，導致蛋白功能抑制。毒素及蛋白定點突變電生理研究進一步驗證了該結合模式。
三是該研究在解析胃腸道解痙劑匹維溴銨調控機制時，發現了Cav1.2通道的全新失活構象。在該構象中，VSDII呈現up狀態，離子孔擴大，選擇性濾器（SF）構象改變。與此同時，重復單元III的S4-S5與S5兩個α螺旋元件融合成單個螺旋，導致細胞內孔（Intracellular gate）變寬。除匹維溴銨外，氨氯地平等其他藥物分子不能結合該構象。通過分子動力學模擬證實，這個孔道結構域變大的構象仍不能通透鈣離子，通道蛋白處于失活狀態。
據悉，這是高帥教授、姚霞教授在Nature（2021）、Cell Research（2022）、Cell（2022）、Nature Communications（2022）雜志發表鈣離子通道鎮痛藥物齊考諾肽、抗暈動癥藥物桂利嗪，丙肝神藥索非布韋副反應作用機制后，在該領域的又一系統性、突破性進展，為鈣離子通道蛋白新型靶向藥物研發奠定了重要的理論基礎。
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