楊碩教授課題組發現了多發性硬化癥的一種新的致病機制

　　多發性硬化癥多發于20-40歲的中青年群體。西方國家患者以脊髓病變為主，而我國患者多出現視神經炎癥狀。16日，記者從南京醫科大學獲悉，該校楊碩教授課題組發現了多發性硬化癥的一種新的致病機制。在小鼠實驗中，研究者發現一種名為GSDMD的蛋白加劇了疾病的發展，對它進行抑制，則能夠有效緩解臨床癥狀。該成果為多發性硬化癥的治療提供了新的目標靶向，近日在《實驗醫學雜志》（Journal of Experimental Medicine）在線發表。

　　患有多發性硬化癥的患者，往往出現神經髓鞘破損剝落，脊髓、大腦以及視神經功能受損的現象，患者神經系統殘疾在發病一二十年后逐漸加重，喪失自理能力、失明甚至失去生命。2016年全球有230萬患者。

　　多發性硬化癥是一種自身免疫性神經炎癥疾病，起因是免疫系統中的T細胞“失控”，攻擊自身神經系統所致。目前臨床首選用藥干擾素主要作用機理就是抑制炎癥小體，希望借此“控制”T細胞。但這種治療方案只有約35%的病人響應，特別是針對我國視神經炎多發性硬化癥患者效果不佳，甚至使用干擾素后會加重病情。

　　T細胞“失控”是否還有其他原因？南醫大研究人員發現，細胞焦亡過程中的重要執行分子——GSDMD蛋白，也是致病的重要因素。研究人員介紹：“細胞焦亡表現為細胞不斷脹大，直至細胞膜破裂，也會釋放出炎性物質，而GSDMD蛋白被稱為‘細胞焦亡執行者’。目前，已發現該蛋白在若干種炎癥反應疾病中都起著極為重要的作用。”

　　小鼠實驗證實，外周髓系細胞被GSDMD“執行”焦亡時，引發炎癥微環境，促進T細胞在外周淋巴器官中“失控”并攻擊中樞神經系統，加速小鼠多發硬化癥的發生。而當小鼠缺失GSDMD蛋白或抑制GSDMD時，細胞焦亡受到抑制，炎性物質的釋放明顯減少，T細胞活化也減弱，小鼠的癥狀可以得到明顯的改善。此外，研究者發現在多發硬化癥發生過程中GSDMD蛋白存在獨特的激活形式，有著與經典炎癥小體激活不同的上游途徑，提示其可作為多發硬化癥治療新靶標。

　　楊碩教授介紹說：“對于傳統靶向炎癥小體的干擾素藥物不響應患者，有可能通過開發以GSDMD為靶點的藥物來進行治療。我們后續在臨床轉化研究方面有很多工作要做。”