依靠科技進步消除麻風危害

　　在已經過去的2016年，山東省醫學科學院副院長、山東省皮膚病性病防治研究所所長張福仁收獲不小。

　　通過對8156個麻風病例和15610例正常對照，張福仁團隊發現了4個新的麻風易感基因，并首次揭示了神經功能相關基因在感染性疾病中的效應，該成果標志著我國在麻風研究領域繼續處于領先水平。2016年12月15日該成果在線發表于《自然—通訊》。

　　麻風病，這個讓人一聽上去就頗有些膽戰心驚的詞，卻貫穿了張福仁整個職業生涯。

　　麻風病不可怕

　　麻風是由麻風分枝桿菌感染易感個體后侵犯皮膚和外周神經而導致的以畸殘與毀形為特征的慢性傳染病，據統計，我國累計登記麻風病患者約50萬例。由于麻風早期表現沒有特異性，往往被當作普通皮膚病診療，一旦出現典型癥狀被確診，麻風所造成的危害——畸殘已經發生，在治療過程中藥物的副作用所導致的死亡也無法有效預防。麻風防治仍然任重而道遠。

　　張福仁回憶道，1985年，自己醫學院畢業后被分配到山東省皮膚病研究所，當時他所受的教育是“麻風可防可治不可怕，如果麻風病可以早期診斷、及時治療，便能不留畸殘，并不可怕”。

　　剛工作不久，張福仁就被派到濟南市麻風病院跟隨麻風病防治專家王仲三大夫學習。第一天查房時張福仁“全副武裝”：用隔離衣、口罩、手套把自己包了個嚴嚴實實。王仲三卻僅穿了一件隔離衣，赤手就跟麻風病人握手并做接觸性檢查。這讓張福仁十分震驚：“不怕傳染嗎？”

　　查房一結束，張福仁就迫不及待地問其他醫生：“有沒有醫護人員被傳染上麻風病？”結果出乎張福仁的意料——沒有。張福仁發現，麻風病患者從發病到確診有的需要幾年甚至十幾年的時間，跟患者多年親密接觸的人中，患者配偶很少有被傳染麻風病的，而其子女被傳染的概率卻非常高。于是他推測，麻風桿菌可能是一種條件致病菌。

　　雖然各國科學家早已針對麻風病易感基因進行了大量研究，但尚未發現普遍認可的易感基因。“初生牛犢不怕虎”，36歲就當上所長的張福仁決定帶著大家啃下這塊硬骨頭。

　　2000年到2010年是他們最艱苦的十年。“越難越要迎頭上”，張福仁團隊和合作者在國際上率先采用全基因組關聯分析方法，發現7個麻風病易感基因，均參與了機體從識別到抗原呈遞處理、細胞因子調節及免疫細胞信號轉導等炎癥和免疫過程，這些基因的變異與發病機制有密切關系。

　　這些易感基因不僅存在于漢族麻風病人中，在云南少數民族病人中也得到了驗證。該項研究首次通過遺傳學研究證明了在中國不同民族中對麻風病具有共同的易感基因。2009年底，相關論文刊登于《新英格蘭醫學雜志》。這是國際上第一個麻風病的全基因組關聯分析研究成果，是我國科學家在發現復雜疾病易感基因方面取得的重大突破。

　　“第一篇文章出來以后就一發不可收拾，我們得到了更多的資源支撐，也建立了自己的實驗室，同時把研究合作擴展到了全國，收集了大量的生物學樣本進一步研究。”張福仁笑道。

　　兩年一論文

　　時隔兩年，2011年年底，《自然—遺傳學》在線發表了張福仁團隊在麻風易感基因研究方面取得的又一成果。

　　該研究組通過對10531個病例及健康對照者的研究，發現2個新的麻風易感基因，并在世界上首次證明了其中1個和傳染病有關；同時，通過已發現的9個易感基因進行綜合分析，發現2個具有交互作用，共同存在可成倍增加麻風的患病風險。

　　“在2009年成果的基礎上，我們對24個可疑位點作進一步驗證，又發現了2個新的麻風易感基因（IL-23R和RAB32），并首次證實IL-23R和傳染病有關；而RAB32與吞噬細胞對病原微生物的識別相關。”張福仁說。

　　同時，研究人員對已發現的9個麻風易感基因進行綜合分析，證明NOD2與RIPK2具有交互作用，共同激活NF-κB通路，該通路影響宿主對感染的免疫防御，可極大增加麻風的患病風險。

　　2013年 10 月，《新英格蘭醫學雜志》再次發表了張福仁等人有關氨苯砜綜合癥風險因子的成果。氨苯砜是抗麻風特效藥，兼具抗感染和抗炎作用，然而接受氨苯砜治療的患者中約有0.5%~3%的個體會發生藥物超敏綜合征，即氨苯砜綜合征，死亡率高達11%~13%，且具有不可預測性，極大限制了氨苯砜的應用。

　　張福仁團隊聯合國內外35家科研機構、高等院校和防治機構，歷時三年對2042個氨苯砜綜合征患者和對照進行基因分型和聯合分析，成功定位氨苯砜綜合癥的風險位點HLA-B?鄢1301，該位點的敏感度和特異度分別達86.8%、85.7%。

　　該位點的發現和臨床應用，有效預防氨苯砜綜合征發生。通過對其他氨苯砜適應癥患者做用藥前檢測，可滿足艾滋病并發癥、瘧疾等多種傳染性疾病的用藥安全，大大拓展氨苯砜的臨床應用。

　　2015年，張福仁團隊又發現6個新的麻風易感基因，論文再次出現于《自然—遺傳學》。

　　此次，張福仁團隊發現6個新麻風易感基因，并揭示了這些基因位點在感染性疾病與免疫/炎癥性疾病中的多價效應。研究者還發現內源性感染在這兩類疾病的啟動識別中發揮相似的作用，但隨后的免疫應答在兩者間卻是截然相反，這進一步支持了以下觀點：強烈的免疫或者炎癥反應可以有效抵御病原菌的入侵，但卻增強了免疫/炎癥性疾病發生的風險。這一發現再次證實基因的自然選擇在人類進化史中的重要作用。

　　從理論到臨床

　　從2009年到2016年，幾乎每隔兩年就在國際頂級期刊上發表一篇論文的“傲人成績”，并沒有讓張福仁沾沾自喜、止步不前。

　　從臨床防治中提出問題，歷時10多年攻關，張福仁團隊已進入科研成果的臨床轉化階段。基于定位易感基因位點，該團隊已經成功構建了麻風發病的風險預測模型，這一模型臨床應用的敏感度、特異度均在75%以上。

　　為加速臨床轉化，張福仁團隊在2014年已在山東省選擇了10個麻風既往流行縣市，建立了包括2000例麻風受累者及1萬例密切接觸者的麻風發病風險模型臨床效能檢測的現場隊列。風險預測模型的構建及現場隊列的建立，使麻風的癥狀前診斷成為可能，也邁出了把科學發現轉化為實用技術的第一步。

　　自2015年2月開始，他們把發現的氨苯砜綜合征風險因子HLA-B?鄢13：01等位基因的檢測應用于臨床，迄今已為全國1330例麻風患者做了檢測，療前檢測者無一例發生重癥藥物不良反應，無一例死亡。

　　張福仁一直倡導科研的意義在于應用。“科學發現一旦轉化為臨床應用技術，麻風的早期診斷、癥狀前診斷以及致死性的重癥藥物不良反應的預防就成為了現實，這必將加速麻風危害的消除。”

　　20多年來，張福仁不僅致力于“消除麻風危害”的基礎與應用研究，更是一位皮膚科臨床醫師。他每周不僅接診眾多疑難皮膚病例的會診，還致力于銀屑病、自身免疫性大皰病等常見危重皮膚病的診療、研究和教學工作，并在關節病型銀屑病、皰疹樣皮炎等領域填補了國內空白。他常說：“醫學的富礦在臨床，解決臨床疑惑的過程就是科研。”

　　“全國勞動模范”、“全國十佳中青年皮膚科醫師”、“山東省優秀共產黨員”、山東省首屆“十佳醫師”、“首屆齊魯名醫”……各種榮譽和艱辛伴隨張福仁在醫學科學研究的道路上前行。