他汀類藥物的肝臟安全性及在不同類型肝病中的應用

　　他汀類藥物（簡稱他汀）為HMG-CoA還原酶抑制劑，其主要降低總膽固醇（TC）、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-c)、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，還具有保護血管內皮細胞功能、抗炎、穩定粥樣斑塊等作用。該類藥物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀，臨床適用于高膽固醇血癥、混合性高脂血癥和動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）等。絕大多數人對他汀的安全性和耐受性良好，少部分會出現不良反應如肝酶異常。那么，他汀對肝臟有什么影響？適于哪些不同類型的肝臟疾病呢？

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　　一、他汀類藥物對肝功能的影響

　　（1）肝生化指標

　　肝生化指標包括血清丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBil）、直接膽紅素（DBil）、間接膽紅素（IBil）、總膽汁酸（TBA）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、白蛋白/球蛋白（A/G）、膽堿酯酶、γ-谷氨酰轉酞酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）等，可了解肝臟損傷程度。

　　①反映肝細胞損傷指標：如ALT、AST升高。其中ALT被推薦為肝損害最敏感的指標，受年齡、性別、體重指數（BMI）、飲食習慣等多種因素的影響，也可見于心、腦、腎等其他組織器官損傷或炎癥時。

　　注：單一的輕、中度肝酶升高（即不伴膽紅素的升高）并不反映藥物真實的“毒性”。肝轉氨酶的升高僅代表肝細胞內酶的釋放，并不是評價肝功能的指標。準確評價肝功能的指標包括白蛋白、凝血酶原時間及直接膽紅素。

　　②提示膽汁淤積指標：血清ALP升高。

　　③監測肝臟轉運有機陰離子和清除循環內源性或外源性物質的能力的指標：如血清TBil。

　　④反映肝臟合成功能的指標：如血清ALB水平和凝血酶原時間。其中凝血酶原時間（PT）是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標。

　　（2）他汀肝功能的安全性

　　使用他汀與血清ALT、AST水平升高相關，所有他汀都可引發肝酶增高，這是一種類效應，且各種他汀之間的肝臟不良反應并無明顯差異。性別、年齡、他汀劑量或親脂性、聯合用藥及有肝病史是他汀引起轉氨酶水平升高的主要原因。

　　他汀致肝酶水平升高的機制可能與該類藥物引起肝細胞膜結構改變而致肝酶的滲漏有關，也可能與肝細胞內膽固醇水平下降繼發性藥物效應、合并脂肪肝、同時使用可能致肝酶升高藥物、大量飲酒等有關。

　　他汀誘導的肝酶異常，尤其是ALT升高是最常見的不良反應，絕大多數升高在3×ULN（正常值上限）以內，升高水平超過3×ULN的發生率約為0.5-3.0%，多發生在開始用藥后的3個月內。

　　多數為單純的無癥狀性轉氨酶增高，他汀相關的嚴重肝損害較少見，他汀相關的肝衰竭非常罕見，發生率約為1例/百萬人年，目前尚無因他汀所致肝衰竭而死亡的病例。

　　（3）處理策略

　　他汀應用需嚴格掌握用藥指征，嚴格掌握用藥劑量，盡量避免聯合用藥（如對乙酰氨基酚、大環內酯類抗菌藥、非諾貝特等）。

　　①禁用于活動性肝病、不明原因轉氨酶持續升高和任何原因致肝酶水平升高超過3×ULN、失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭者。

　　②轉氨酶升高在正常值上限3倍以內者，可在原劑量或減量的基礎上進行觀察，部分患者經此處理后轉氨酶可恢復正常。

　　③ALT、AST升高達正常值上限3倍以上及合并總膽紅素升高者，應減量或停藥，可適當用保肝藥物治療。

　　④轉氨酶高于10×ULN，則認為出現了他汀的肝毒性，需停藥并適當應用保肝藥物治療。一般來說，停藥后2-3個月內，轉氨酶可恢復正常。

　　⑤他汀治療開始前檢測肝酶，看有無禁忌癥。治療開始后4-8周復查肝功能，若無異常，逐步調整為6-12個月復查1次；若AST或ALT超過3×ULN，應暫停給藥，且仍需每周復查肝功能，直至恢復正常。

　　注：美國推薦只在服用他汀前檢測肝酶，此后只有當臨床需要時才檢測，用藥后無需常規監測。與歐美國家不同，中國慢性乙型肝炎較多，仍推薦用藥后常規定期監測肝酶。

　　二．他汀類藥物在不同類型肝病中的應用

　　通常下列人群可正常使用他汀治療：

　　? 孤立性膽紅素水平升高，無臨床肝病或并發癥證據，且血清ALB濃度正常者。

　　? 孤立性GGT水平升高者。

　　? 氨基轉移酶水平輕度升高（＜3×ULN）且可歸因于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）或遺傳性原因者。

　　他汀慎用于慢性乙型肝炎或代償性肝硬化者。在丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝移植、原發性肝癌者中，他汀的安全性還缺乏更多的臨床證據，所以慢性肝病者是否應用他汀仍需慎重選擇。