ScienceTranslationalMedicine：下調A20促進肺腺癌免疫逃逸

　　炎癥是眾所周知的肺部腫瘤發生的驅動因素。腫瘤細胞逃避嚴格的體內平衡控制的一種策略是通過減少強大的抗炎蛋白腫瘤壞死因子α誘導蛋白3(TNFAIP3)的表達，也就是眾所周知的A20。在肺癌患者和小鼠模型中，作者觀察到腫瘤細胞A20的固有缺失顯著促進了肺癌的發生，并與CD8+T細胞介導的免疫監視減少有關。在小鼠中，作者觀察到這種效應完全依賴于細胞對干擾素 -(IFN-)信號的敏感性增加，通過異常激活罐結合激酶1 (TBK1)和下游信號轉換器和轉錄激活因子1 (STAT1)的表達和激活增加。通過敲除干擾素-α/β受體來阻斷這種自分泌前饋環路，完全恢復了細胞毒性T細胞的浸潤，挽救了依賴腫瘤發生的A20的丟失。在STAT1下游，程序性死亡配體1(PD-L1)在A20基因敲除的肺腫瘤中高表達。因此，免疫檢查點阻斷(ICB)治療對攜帶A20缺陷肺腫瘤的小鼠非常有效。此外，一個A20功能缺失基因表達特征與抗程序性細胞死亡蛋白1治療的黑色素瘤患者的生存呈正相關。總之，作者確認A20是調節TBK1-STAT1-PD-L1軸的主要免疫檢查點，可用于改善肺腺癌患者的ICB治療。

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34233950/

　　癌細胞表達免疫調節因子，重塑腫瘤微環境(TME)，促進腫瘤免疫逃逸，這是癌癥進展的標志。因此，打破腫瘤誘導的免疫耐受的TME靶向治療目前正在進行中。用來逆轉T細胞功能障礙的免疫檢查點抑制劑的開發是一個重大進展，特別是在預后較差的惡性腫瘤中。對于肺癌患者，肺癌是癌癥相關死亡的主要原因，免疫檢查點阻斷(Icb)的批準從根本上改變了治療方案。然而，只有大約20%的非分層非小細胞肺癌(NSCLC)患者對針對程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性死亡配體1(PD-L1)的單一療法有反應，預測個別患者的反應仍然具有挑戰性。需要更好地了解改變TME的因素，以避免使無反應者暴露于昂貴的ICB治療方案的不必要毒性。

　　許多因素可能影響對icb的反應，包括突變負荷、腫瘤新抗原的存在、腫瘤或間質細胞中pd-l1的表達以及腫瘤浸潤性免疫細胞的比例。啟動和推動腫瘤進化的基因突變可以不同的方式調節TME的構成。這影響了ICB治療的成敗。例如，攜帶表皮生長因子受體(EGFR)突變或間變性淋巴瘤激酶(ALK)重排的非小細胞肺癌患者以免疫治療失敗而臭名昭著。致炎、致癌的柯爾斯滕大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(K-RAS)與其他癌基因或腫瘤抑制因子協同作用，使腫瘤細胞逃避免疫監視。此外，Myc的共同激活導致細胞毒性T細胞和自然殺傷(NK)細胞被排除在TME之外，并增加了巨噬細胞的浸潤。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(LKB1)是K-RAS驅動的肺腺癌(LUAD)中一種常見的滅活腫瘤抑制因子，其丟失導致干擾素(IFN)調控基因的表達減少，如T細胞趨化劑和PD-L1，這些基因與ICB耐藥性相關。另一方面，一些p53突變可作為腫瘤新抗原，觸發瘤內T細胞反應。

　　A20，也被稱為腫瘤壞死因子α誘導蛋白3(TNFAIP3)，是一種有效的抗炎酶，是炎癥動態平衡的重要守門人。生化上，A20具有泛素編輯活性，其N端卵巢腫瘤結構域促進蛋白去泛素化，C端的鋅指模體具有E3連接酶活性。這些特性使得A20能夠去除關鍵的核因子?B(NF-κB)信號成分中穩定的K63連接的多泛素鏈，進而促進K48連接的泛素化，而K48連接泛素化的靶向是這些蛋白的蛋白酶體降解。此外，A20與NF-κB必需調節物(NEMO)和受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸激酶1(RIP1)通過非酶方式與多泛素鏈相互結合，從而抑制NF-κB(IκB)激酶亞單位的磷酸化，這是規范的NF-κB激活所必需的。A20還針對干擾素信號，轉化生長因子β誘導的smad蛋白的激活，并抑制凋亡和自噬，至少在某些類型的細胞中是這樣。

經指示抗體處理的KP和KPA小鼠在10周內的H&E染色肺切片

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34233950/

　　突出A20的生理作用，A20/TNFAIP3基因的各種多態性導致功能基因產物的表達減少，與炎癥和自身免疫性疾病有關。關于癌癥，A20的作用仍然存在爭議，因為A20可能致癌或抑制腫瘤，這取決于來源的組織。在這項工作中，作者發現了非小細胞肺癌中A20的一個功能。作者的數據表明，腫瘤固有的A20下調或缺失通過促進腫瘤免疫逃逸來促進LUAD的生長，這種方式依賴于坦克結合激酶1(TBK1)信號轉導和轉錄激活因子1(STAT1)-PD-L1。因此，A20是一個有效的免疫檢查點，其腫瘤內源性表達可能影響LUAD抗PD-L1治療的結果。