Science子刊：用癌癥患者自身抗體用于清除腫瘤

　　近三十年來，隨著分子生物學的快速發展，科學家們對癌癥的發病機制有了更深入的了解，并不斷開發出針對特定癌癥有前景的分子靶向治療藥物。然而，由于每個患者的情況都不一樣，導致大多數靶向治療只對一小部分患者有效。在多數情況下，患者的腫瘤沒有已知可靶向的標志物。因此，確定有效的個性化治療方法一直是這一領域面臨的巨大挑戰。

　　最近一些研究發現，癌癥患者會對自身腫瘤產生抗體反應，而且這些抗腫瘤抗體在特異性識別癌細胞的能力方面已相當成熟。只不過，它們還不足以產生治療效果。

　　賓夕法尼亞大學的研究團隊在 Science 子刊 Science Advances 上發表了題為：Rapid, site-specific labeling of “off-the-shelf” and native serum autoantibodies with T cell–redirecting domains 的研究論文。

　　研究團隊提出了一個“瘋狂的想法”——使用癌癥患者自身的抗體來發現和治療自己的癌癥，基于這一想法，研究團隊開發了一種簡單的方法，可以將 T 細胞重定向結構域特異性共價連接到任何現成的人免疫球蛋白G（IgG）或血清中分離的天然 IgG，只需數小時即可生成雙特異性抗體。

　　使用這種方法，研究團隊構建了 T 細胞重定向自身抗體（TRAAb），可作為有效的抗癌藥物，優先結合腫瘤組織而不是健康組織，而且不需要識別腫瘤標志物。

　　通過將患者自身的特異性抗體與雙特異性抗體的效力相結合，利用免疫系統將腫瘤識別為外來物先天能力，創造出一種對腫瘤有效的真正個性化療法。

　　在抗體藥物中，單克隆抗體是最重要的品類之一。不過，這種治療方法只能靶向一個抗原或一個表位，而某些癌癥的發病機制已被發現與多條通路有關。為了靶向更多通路以增強抗腫瘤的效力，抗體技術又發展出雙抗，即雙特異性抗體。

　　雙特異性抗體（bsAb）的概念最早于 1964 年由美國免疫學家 Alfred Nisonoff 提出。直到 2014 年，美國 FDA 批準了首個雙特異性抗體藥物 Blincyto（安進公司開發，CD19×CD3），用于治療復發性或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病。

　　近年來，隨著越來越多令人鼓舞的臨床研究結果，雙特異性抗體已發展成為一種有前途的癌癥治療方法。它通過基因重組、化學偶聯或四重雜交瘤的方式構建，能夠同時結合兩個獨立的靶點或同一靶點上兩個不同抗原表位。當用作治療劑時，這具有重要的意義，例如提高特異性生物學效應。

　　T 細胞重定向雙特異性抗體是一種新型靶向治療藥物，在腫瘤細胞和 T 細胞之間建立起橋梁，以增強癌細胞的免疫清除能力。

　　雙特異性抗體藥物 Blincyto（安進公司開發，CD19×CD3），是首個 T 細胞重定向雙特異性抗體，在此前的臨床研究中已被證明可以以利妥昔單抗（抗 CD20 單抗）1/1000的劑量使前體B細胞急性淋巴細胞白血病得到臨床緩解。

　　科學家們此前已經開發了許多雙特異性抗體（bsAB）的設計格式。然而，由于通過化學交聯技術制備 BsAb 的產量和純度較低，以及物種限制性配對的通用性和適用性有限。因此，生成高純度的 BsAb 通常需要廣泛的抗體工程或預先克隆，最快也需要幾個月的時間。

　　在這項最新研究中，研究團隊開發了一種簡單的方法，他們將抗 CD3 靶向結構域（pAbBD）特異性地共價連接到現成的人免疫球蛋白 G （IgG）或從血清中分離的天然 IgG 的重鏈上。這種制備 bsAB 的方法不需要抗體工程、克隆或修飾，而且只需要數小時即可生成雙特異性抗體。

　　在此之前，將天然抗體轉化為雙特異性抗體是不可能的。

　　通過標記從荷瘤小鼠（包括兩個同源模型）分離的抗體，研究團隊生成了 T 細胞重定向自身抗體（TRAAb）。小鼠實驗顯示，抗體結構域介導的 TRAAB 會優先與腫瘤組織結合，而非健康組織，可以作為有效的治療劑，而且，它不需要識別腫瘤標志物。

　　研究團隊表示，使用自身抗體來指導雙特異性抗體靶向腫瘤代表了個性化醫學的新范式，并消除了識別腫瘤生物標志物的需要。同時，還發現了一個以前未被探索的治療窗口。

　　該論文的共同通訊作者 Andrew Tsourkas 表示，這項研究在成為一種實用的臨床療法之前，還有許多工作要做。但希望這至少能激發我們對個性化醫療的新想法。

　　研究團隊表示，下一步工作將致力于將抗腫瘤抗體與患者血清中發現的其他抗體分開（因為這可能會將雙特異性抗體重定向到身體的其他部位），以及檢查潛在的治療效果、不良反應以及治療引起的免疫原性。總的來說，這項研究為開發新的癌癥靶向療法帶來了希望。