Science醫學:發現前列腺癌新型基因標記

　　前列腺癌作為現代社會男性的高發疾病之一，一直困擾著廣大男同胞。看似低風險的前列腺癌，實際上常常由于無法預測少部分緩慢生長的前列腺腫瘤是否最終會擴散，因而常常導致患者治療不當或過度治療。一項來自哥倫比亞大學醫學中心的最新研究發現，根據3種與衰老相關的基因表達水平，就可以預測看似低風險的前列腺癌是否仍將保持緩慢生長。利用這三個基因標記物，結合現有的癌癥分期測試，可以幫助醫生更好地確定哪些早期前列腺癌患者可采用“主動監測”的方式進行安全追蹤，而無需接受前列腺切除或其他侵入性治療。

　　前列腺癌的發病機制

　　現在已知前列腺癌成癌機制的好幾個重要步驟。大約9%的前列腺癌和45%的55歲以下的前列腺癌是由于一種遺傳性的致癌基因。弄清楚這些基因無疑對于前列腺癌的成癌原理的理解是極有用的。

　　實體腫瘤生長的早期均有DNA甲基化的改變，前列腺癌也不例外，DNA的高度甲基化可導致許多腫瘤抑制基因的失活。比如，第17號染色體短臂的高甲基化失活，該區的腫瘤抑制基因有可能導致前列腺癌的發生。前列腺癌的生長取決于細胞的增生率和死亡率之間的平衡，正常的前列腺上皮的增生率和死亡率均很低，并且是平衡的，沒有凈生長，但當上皮細胞轉化為高分級前列腺上皮內瘤時，細胞的增殖已超過細胞死亡，在前列腺癌的早期細胞增殖是因為凋亡受抑制而不是因為增加細胞分裂，進一步導致了基因異化的危險性的增加。前列腺癌前期病變和癌細胞中cdc 37基因表達增加，可能是癌變開始的重要步驟。

　　有人推測雄激素受體基因異化，可使雄激素受體對其生長因子起反應，比如胰島素樣生長因子或角化細胞生長因子等。這些生長因子在癌腫細胞對雄激素不敏感后與雄激素受體結合而激活導致癌生長。雄激素促進前列腺癌生長是經過一個雄激素受體介導的機制增進了內源性基因變異的致癌物的活性，如雌激素代謝產物、雌激素引起的氧化物、前列腺癌產生的氧化物和脂肪等物質。此外，雄激素受體的甲基化與晚期對激素療法不敏感的前列腺癌有關。

　　生長因子與表皮基質相互作用也與前列腺癌的發生有關。轉化生長因子β、表皮生長因子、血小板衍生的生長因子以及神經內分泌肽等均已表明與前列腺上皮的增生、分化和浸潤等有關。這些由上皮所產生的生長因子與組織基質相作用，使基質細胞產生生長因子，后者再作用于上皮細胞，比如，已表明骨細胞分泌能刺激前列腺上皮生長的生長因子，而前列腺上皮也產生能刺激骨形成的生長因子。這些就解釋了為什么前列腺癌腫能選擇性地轉移到骨骼上。

　　生物標記物

　　所謂生物標志物是指包括生物系統內直接或間接與暴露相關的可測量的生化、生理、細胞、免疫或分子變化以及可測量的體液或房室中的代謝物水平。用于監測和評價能夠導致生物有機體的生物化學和生理學改變的化學污染物。

　　生物標志物是生物體受到嚴重損害之前，在不同生物學水平(分子、細胞、個體等)上因受環境污染物影響而異常化的信號指標。它可以對嚴重毒性傷害提供早期警報。這種信號指標可以是細胞分子結構和功能的變化、可以是某一生化代謝過程的變化或生成異常的代謝產物或其含量，可以是某一生理活動或某一生理活性物質的異常表現，可以是個體表現出的異常現象，可以是種群或群落的異常變化，可以是生態系統的異常變化。

　　發現生物標志物的首要一步是篩選候選分子，隨后對這些候選分子進行驗證，根據它們在某些環境改變、給予藥物治療后或發生疾病的情況下是否發生相應的改變來判斷這些候選分子是否為真正的生物標志物。而人體內存在多種不同的生物標志物，包括基本身體狀況、影像資料(例如乳房X線照片)、特定的分子(例如前列腺特異性抗原PSA)、基因突變(例如 PCA突變)、基因或蛋白表達譜(例如電泳檢測血清蛋白診斷單克隆丙種球蛋白病)、細胞標記(例如循環腫瘤細胞)以及其它的生物標志物。

　　生物標志物研究的主要目的是為了改善總體人群的健康狀況，并降低罹患以下疾病的風險：如身體機能及消化系統疾病、免疫系統及神經系統功能障礙、動脈粥樣硬化、肥胖癥、糖尿病、癌癥以及骨質疏松癥。

　　FGFR1、PMP22和CDKN1A：精確預測腫瘤的擴散

　　“在美國每年有20萬前列腺癌病例得到確診，其中大多數生長緩慢，并且將來也會如此，而這三個基因標記物能夠讓診斷過程省去很多的猜測性工作，確保患者不會出現過度治療或是治療不力的情況，”該項研究的發明者稱。

　　現有的測試存在有一個問題，即研究人員們無法確定小部分的緩慢生長腫瘤是否最終會變得具有侵襲性，并擴散到前列腺以外的地方，為了找到一個針對緩慢生長前列腺癌的生物標記物，研究者將焦點放到了與衰老相關尤其是那些受到細胞衰老影響的基因上。細胞衰老是指衰老細胞停止分裂但仍然維持代謝活性的一種自然現象。眾所周知，細胞衰老通常在腫瘤抑制中發揮重要的作用，與小鼠模型和人類中的良性前列腺病變有關。

　　通過采用一種稱作為基因集富集分析的技術，這一研究小組鑒別了19個在一種無痛前列腺癌小鼠模型中豐富表達的基因。隨后他們利用一種決策樹模型(一種計算機算法)確定了3個基因：FGFR1、 PMP22和CDKN1A一起能夠精確預測看似低風險腫瘤的預后。這三種生物標記物測試陰性的腫瘤被認為是侵襲性的。

　　在一項雙盲回顧性研究中，研究人員利用來自43名接受哥倫比亞大學醫學中心主動監控至少達10年的患者的最初活檢樣本，對這3個基因生物標記物的預測準確性進行了測試。所有的這些患者最初都被診斷為低風險前列腺癌。在43名患者中，14名最終發展為晚期前列腺癌。而這一測試正確識別了所有的14人。

　　“至少最低限度在我們初期試驗中，我們能夠準確地預測哪些低風險前列腺癌患者會發展為晚期前列腺癌，哪些則不會，”研究者稱。研究人員正計劃在更大的前瞻性臨床試驗中對這一測試進行評估。