PNAS：MZB1為有效分泌IgA和抑制腸道炎癥所必需

　　粘膜IgA的主要功能是塑造微生物組并調節腸內穩態。與IgG和IgM不同，IgA不會激活經典補體途徑并發揮抗炎作用。IgA可以以單體和二聚體形式存在。不同物種的血清和分泌物中的單體和二聚體IgA水平存在相當大的差異。血清IgA主要由具有兩條重鏈（HC）和兩條輕鏈（LC）的人體中的單體形式代表，而粘膜IgA主要由二聚體組成，包含與J鏈的一個分子連接的兩個IgA單體。MZB1是B細胞特異性和ER定位蛋白。它在邊緣區（MZ）B和B-1細胞中最豐富地表達并且在B細胞分化成漿細胞期間上調。早期的研究表明，MZB1調節原代B細胞的Ca2 +穩態和IgM產生，揭示了MZB1在IgM的組裝和/或生物合成中的作用。然而，MZB1是否參與IgA和IgG的合成或分泌仍然未知。

　　2019年5月24日，復旦大學基礎醫學院免疫學系王繼揚團隊在國際權威期刊PNAS上發表題為“MZB1promotes the secretion of J-chain–containing dimeric IgA and is critical forthe suppression of gut inflammation”的文章，研究結果將MZB1鑒定為有效分泌含J鏈的二聚體IgA和抑制腸道炎癥所需的分子伴侶。

　　為了探索MZB1分泌IgA所需的分子機制，研究人員通過CRISPR/Cas9介導的基因組編輯使Ag8.653漿細胞瘤細胞系（以下稱為Ag8）中的Mzb1基因失活。 Ag8細胞不表達內源性Ig HC或LC，但能夠分泌高水平的Ab。通過使用分別靶向外顯子3和4的兩種不同的引導RNA，建立了兩個MZB1缺陷克隆，＃5和＃9。然后用表達λ1LC內部核糖體進入位點（IRES）-αHC的逆轉錄病毒分別轉導這些細胞（＃5和＃9）以及對照Ag8細胞。然后比較了從Ag8（α+λ1），MZB1缺陷細胞＃5（α+λ1）和＃9（α+λ1）分泌的IgA的量。細胞＃5（α+λ1）和＃9（α+λ1）的上清液中的IgA濃度顯著低于培養24-72小時的Ag8（α+λ1）細胞。

　　相反，Ag8（γ1+λ1），＃5（γ1+λ1）和＃9（γ1+λ1）細胞在24小時，48小時或72小時培養后在上清液中分泌非常相似量的IgG1。這些結果表明MZB1缺陷特異性地減弱了IgA的分泌，但不影響IgG1的分泌。

　　IgA是體內產生量最多的抗體（人體中> 5 g / d），在粘膜免疫中起著至關重要的作用。 IgA形成二聚體，其與J鏈共價結合，這對于IgA轉運至腸道是必需的。 研究結果顯示MZB1是分泌抗體的漿細胞分泌IgA而非IgG所必需的。MZB1介導Igα重鏈  -輕鏈復合物的穩定化，更重要的是，促進J鏈與IgA的結合。缺乏MZB1的小鼠在響應急性炎癥刺激而將大量IgA分泌到腸中并且發展成嚴重的結腸炎受損。本研究揭示了控制IgA數量，質量和功能的重要機制。

　　原文鏈接：

　　https://www.pnas.org/content/early/2019/05/23/1904204116