PARP抑制劑：是曇花一現還是開啟新篇章

　　近期，一篇題為“轟動全球的抗癌新藥Niraparib到底是個啥？”的文章躥紅朋友圈。

　　文章主要講述了PARP抑制劑Niraparib可歌可泣的Ⅲ期臨床試驗結果，對BRCA陽性的卵巢癌“中位無進展時間”達21個月！如果你了解PARP抑制劑坎坷的身世，你就會明白為什么這個藥物能成為“網紅”了。

　　PARP抑制劑應用于腫瘤治療主要基于兩個方面的機制：第一，PARP抑制劑能夠抑制DNA單鏈損傷的修復過程，但這種DNA單鏈損傷可在DNA復制形成復制叉過程中轉變成雙鏈損傷（DSB），而這種DSB仍可通過同源重組（HR）途徑修復完成。如果腫瘤細胞存在同源重組修復缺陷（包括BRCA1/2突變），使得DSB損傷無法修復，則會導致PARP抑制劑和同源重組修復缺陷對腫瘤細胞合成致死的作用。PARP抑制劑單藥對于BRCA1和BRCA2突變的乳腺癌及卵巢癌細胞有明顯抑制作用。第二，BRCA1/2只是HR修復的一部分，其他蛋白如EMSY和PTEN對于HR途徑同樣重要，如果HR修復途徑中這些基因突變或表達沉默，PARP抑制劑即可能通過合成致死作用而產生單藥抗腫瘤活性。目前大部分的化療藥物和放療都是通過直接或者間接攻擊DNA，造成DNA損傷。如果抑制腫瘤細胞的DNA損傷修復功能，則會大大提高放化療的療效，避免產生耐藥。

　　聽起來，PARP抑制劑前途光明的一塌糊涂，事實上從上世紀九十年代開始的PARP抑制劑的研發經歷的人生的大起大落。一開始PARP抑制劑作為化療藥物的聯合用藥開發，Iniparib、Olaparib、Veliparib、niraparib、E7016、INO-1001與烷化劑替莫唑胺聯合用藥的臨床試驗都難以盡如人意，達卡巴嗪（dacarbazine，DTIC）與PARP 抑制劑聯合治療黑素瘤較DTIC 單藥而言，并未表現出明顯的優勢。iniparib與鉑類化療藥物卡鉑和吉西他濱聯合治療“三陰性”乳腺癌（TNBC）的臨床Ⅲ期試驗出人意料的失敗了，還有包括拓撲異構酶抑制劑、蒽環類化療藥物與PARP抑制劑的聯合用藥療效都不理想。

　　賽諾菲的Iniparib和阿斯利康的Olaparib三期臨床試驗相繼宣告失敗，PARP抑制劑的研發跌入低谷，輝瑞將Rucaparib賣給了Clovis Oncology，默克也把Niraparib賣給了Tesaro。

　　有心栽花花不開，無心插柳柳成蔭。2013年Clovis Oncology公司公布了Rucaparib治療卵巢癌的Ⅰ期臨床試驗結果，89%的患者表現出臨床效果，Clovis Oncology公司股價暴漲104%，2015年Rucaparib獲得“突破性治療”資格，作為單藥治療BRCA突變的晚期卵巢癌；2014年阿斯利康殺了一個回馬槍，在擱置Olaparib兩年后決定重啟治療卵巢癌的III期臨床試驗，12月19日，FDA批準Olaparib上市；近日，NiraparibⅢ期臨床試驗結果出色，助推Tesaro公司股價大漲108%，成為網絡“紅藥”。根據中國醫藥工業信息中心的新藥研發監測數據庫CPM，目前處于Ⅲ期臨床的PARP抑制劑有四個：

　　而我國的PARP抑制劑大多處于起步階段：

　　PARP抑制劑不是目前狀態火熱的靶向小分子，該類分子對有BRCA基因缺陷的晚期卵巢癌患者療效確切，在一定程度上與癌癥個體化治療的大方向吻合。很多制藥巨頭被PARP抑制劑“傷的太深”，然而現在PARP抑制劑成為很多野心勃勃的小公司的重點研發方向。“哪種研發策略正確。”誰知道呢？