Oncogene：打破細胞能源站，開啟“腫瘤模式”

　　腫瘤細胞拒絕遵守正常細胞的規矩，他們沒休沒止的分裂，入侵組織并以異常利用率消耗葡萄糖。賓夕法尼亞大學科學家研究發現線粒體的缺陷，在正常細胞癌變的過渡中起到關鍵作用。當賓夕法尼亞大學的科學家打亂了線粒體的一個重要組成部分后，正常細胞出現了腫瘤細胞的特征。這項研究提前在線發表在雜志Oncogene。

　　在1924年，德國生物學家Otto Heinrich Warburg觀察到癌細胞比正常細胞以更高的速度消耗葡萄糖，并有缺陷的“基粒”，即現在稱為線粒體的細胞器。他推測，線粒體缺陷導致細胞產生能量的過程中（氧化磷酸化的過程）出現問題，這些問題導致了細胞癌變。Warburg假說的第一部分已經被反復確認，多數腫瘤增殖表現出對葡萄糖的高度依賴，并釋放出大量的乳酸。而第二部分—有缺陷的線粒體功能引起細胞癌變，卻一直備受爭議。

　　為了證明Warburg假設的第二部分是否正確，賓夕法尼亞大學的研究小組利用骨，腎，乳腺和食管的細胞系，用RNA分子沉默線粒體中細胞色素氧化酶C（cytochrome oxidase C, CcO）的表達。CcO是參與氧化磷酸化的關鍵酶，CcO利用氧氣生成水，并促成一個用于合成ATP的跨膜電位。他們發現僅破壞CcO的單個蛋白質亞基，導致線粒體發生重大變化，細胞本身也發生變化，而這些細胞表現出癌細胞的所有特征。

　　它們表現出代謝的改變，對葡萄糖更加依賴并減少ATP合成。取代正常細胞的氧化磷酸化過程，它們在很大程度上切換到糖酵解過程，一種腫瘤細胞中常見的低效ATP合成的方法。這些細胞失去接觸抑制，侵入遠處組織能力更強。如果讓它們生長在一個三維介質(一種模仿了腫瘤在體內生長的天然環境)中，線粒體破壞的細胞會形成大的、壽命長的細胞落，類似于腫瘤。

　　研究人員還在已有致瘤性乳腺和食管的細胞系中沉默了CcO，發現這些細胞的侵略性更強，提高了惡性潛能。

　　最后賓夕法尼亞研究人員從人患者的實際腫瘤最缺氧區，發現了有缺陷的CcO。研究人員表示“這一結果本身不能告訴我們這是否是腫瘤的原因或者影響，但我們研究清楚地證實，線粒體功能障礙是腫瘤發生的驅動力。

　　研究人員觀察到，破壞CcO引發線粒體激活壓力信號到細胞核，發送類似于“SOS”的警報，警告細胞出現缺陷。之前已經有研究發現這類似的途徑——當細胞去除線粒體DNA時。這也與癌癥激活有關。基于這些發現，研究人員將探查是否抑制這種線粒體應激信號通路的組成部分能稱為一種防止癌癥的發展的策略。此外，他們還指出，尋找CcO缺陷或可能在癌癥篩查中，被用為新的生物標志物。