NatureNeuroscience：光遺傳學的十年

　　神經科學領域權威雜志Nature Neuroscience的最新一期9月刊上，以年度特刊的形式聚焦了光遺傳學（Optogenetics）。這個由一種微生物分泌的蛋白質衍生而來的技術，從2005年的默默無聞，到2010年的年度方法，究竟經歷了怎樣的十年？

　　2005年：未被權威認可的開始

　　2005年，斯坦福大學的Edward S Boyden和Karl Deisseroth教授研究出一種新方法，使用慢病毒基因載體結合高速光開關將一種天然的海藻蛋白質ChR2（Channelrhodopsin-2）轉染到神經元中，實現動作電位與突觸傳導的興奮抑制性控制。就是這樣一項開拓性的工作，最初卻是接連被Nature和Science雜志拒稿，最終即便被Nature Neuroscience接收, 其工作的實用性也遭到了質疑。

　　一位審稿人表示：“最嚴重的問題是，即便這個方法看起來很新奇而且有一些前景，但在我眼中，并沒有什么問題需要用它來解決。”文章的第一作者Edward 在今天也并未有太多抱怨,“雖然這種質疑反映出革命性的發現在最初想要獲得認可必定是困難重重，但是公正地講，關于應用的不確定性在當時確實是合理的。”

　　2005-2009年：發展的五年

　　盡管光遺傳學一出現就遭遇到了一些坎坷，但其新奇的想法深深地吸引了全世界的科研工作者開發這個工具。隨后的兩年，這種可以輕而易舉地在神經元中表達的蛋白質幫助神經科學家在多個層次上取得突破，如構建并富集穩定耐受的表達載體，體外實時檢測電生理水平、成像水平及行為水平的數據，設計并安裝用于體內光傳遞和行為學控制的神經接口……

　　即便如此，直到2009年，隨著光學與遺傳學的緊密結合，這種對微生物產生的視蛋白的光遺傳學操控才被廣泛采用。與此同時，對神經環路的基因靶向也從最初的海馬細胞系發展到了線蟲、果蠅、斑馬魚、嚙齒動物，最終形成了可特異性轉染視蛋白的鼠系。數據顯示，2005年開始，有關光遺傳學的論文成指數增長。

圖為2005年光遺傳學第一次出現開始至今相關的論文數量(來自Nature Neuroscience，2015，18:1213-1225)

　　2009-2015年：成就的五年

　　截止目前，光遺傳學的出現使科學家對神經環路的研究更加可控，特別是當隨機檢測一個神經元對于神經環路的意義時。同時，光遺傳學已經逐漸成為無脊椎動物研究行為基礎的神經回路的標尺。即使目前無法完全理解任何感覺、行為和認知的過程，但科研工作者們已經嘗試應用光遺傳學來繪制信息流形成的大腦圖譜，例如結合fMRI(functional magnetic resonance imaging, 功能性磁共振成像)或者PET（postron emission tomography，正電子輻射斷層成像）的前沿技術對限定神經細胞產生的活動模式進行全腦范圍的成像。

　　除了對大腦不懈探索外,科學家還將光遺傳學技術應用在其他領域不斷的探索著人體的奧秘。如“改造”心肌細胞（Nature Methods, 2010）；光線誘導表達特異光敏感蛋白的肌肉細胞發生正常的收縮，從而有望治療癱瘓（Nature Medcine, 2010）；構建高級別膠質瘤模型（Cell, 2015)等。伴隨著方法學與技術不斷的發展與完善，光遺傳學被科學界廣泛認可，2010年光遺傳學被Nature Methods選為年度方法，同年被Science認為是近十年來的突破之一 。

　　2015-2025年：展望新一個十年

　　Karl 教授認為，目前關于光遺傳學技術可想到的最充分具體的就是--在哺乳動物大腦中分別控制所有細胞，即便這個想法由于基本物理條件的限制可行性不大（存在光的散射，靶向特化細胞時產生的能量沉積等問題）。

　　另一個更開放的問題就是這項技術如何應用到臨床研究。因為我們現在僅僅掌握人類大腦里粗略的細胞類型和功能，要精確定位可作為臨床研究靶點的神經細胞還需要更堅實的基礎科學依據。可以肯定的是，通過光遺傳學在基礎神經科學中的應用，未來將會發現更多的供藥物開發的分子靶點，更多的供計算機模擬人腦的環路位點，更多的供再生醫學如修復人腦使用的方法策略。正如Edward S Boyden所言， “10年對于科學來說并不算長，我們才剛剛開始。”

　　附：光學遺傳學（Optogenetics）是指結合光學和遺傳學手段興奮或抑制活體組織上指定類型細胞活動的方法。該技術通過利用遺傳學手段選擇性在某些類型細胞上表達光敏感通道，通過活體組織內光傳送技術，進而改變這些細胞的活動及功能，成為精確定位與剖析不同類型神經元在神經環路及神經系統疾病、精神疾病中的作用提供了有力的工具。