NatureGenetics揭示子宮癌新基因

　　來自美國國立衛生研究院下屬國家人類基因組研究所(NHGRI)的研究人員領導的一個研究小組近日鑒別出了與一種最致命形式的子宮癌――漿液性子宮內膜癌(serous endometrial cancer.)相關的數個基因。研究人員描述了在研究中發現的三種基因在疾病中常常發生改變的機制，表明這些基因驅動了腫瘤的形成。相關研究成果在線發表在10月28日的《自然遺傳學》(Nature Genetics)雜志上。

　　子宮內膜癌是美國最常見的婦科學惡性腫瘤，每年大約有4.7萬美國婦女確診， 8000人因該病死亡。

　　子宮內膜癌主要分為三個亞型：子宮內膜樣癌、漿液性癌和透明細胞癌。每個亞型由一些不同的遺傳改變引起，并具有不同的預后。子宮內膜樣癌約占確診腫瘤的80%。由于這一亞型通常在早期階段獲得確診，手術治療往往能完全治愈罹患子宮內膜樣癌的婦女。

　　相比其他亞型，構成2-10%子宮癌的漿液性亞型對治療反應不佳。漿液性子宮內膜癌的五年生存率僅為45%，而透明細胞癌和子宮內膜樣癌則分別為的65%和91%。漿液性和透明細胞腫瘤亞型具臨床侵襲性，可快速向子宮外推進。

　　論文的資深作者、NHGRI癌癥遺傳學部門生殖癌遺傳學組負責人Daphne W. Bell博士說：“在子宮內膜癌死亡中，漿液性子宮內膜腫瘤占高達39%。”

　　為了確定在漿液性子宮內膜癌中哪些基因發生了改變，Bell博士和她的研究小組通過外顯子組測序對腫瘤開展了全面的基因組研究。

　　NHGRI 科學主任Dan Kastner 說：“外顯子組測序是一種強大的工具，揭示了導致成千上萬婦女付出慘重代價的這一癌癥形式的重要認識。該研究發現了有可能對子宮癌發病和進程至關重要的遺傳改變，可能最終導致新的治療靶點。”

　　Bell"博士團隊側重于研究罕見的、更具有侵襲性的子宮內膜癌形式。他們通過對來自13名患者的漿液性腫瘤組織和匹配的正常組織進行檢測開始展開了他們的研究。國家癌癥研究所和馬薩諸塞總醫院的病理學家處理了這26個組織樣品，隨后在NIH內部測序中心進行了全外顯子組測序。

　　有外顯子組的數據在手，研究人員對數百萬的數據進行過濾確定了突變的位置。他們排除了分析在腫瘤及匹配健康組織中發現的突變，確切地找出了只發生在腫瘤細胞中的突變。最終他們剔除了13個腫瘤其中的一個，因為相比其他的腫瘤它的外顯子組多出了數百個獨一無二的突變。

　　在剩余的12個腫瘤中研究人員檢測出了500多個體細胞突變。他們隨后尋找了在一個以上的腫瘤中存在突變的基因。在一個以上的腫瘤中發生的改變相比于獨一無二的改變更有可能與癌癥形成相關。

　　“當你確定了一組突變時，它們有可能是導致癌癥的驅動子也可能是沒有影響的偶然改變，我們的目的就是確定這些驅動子。要做到這一點的方法之一就是追蹤在一個以上腫瘤中發生突變的基因，因為從試驗中我們知道頻繁突變的基因通常是驅動基因。”

　　研究小組確定有9個基因的改變可能驅動了漿液性子宮內膜癌。在這9個基因中有3個過去被癌癥遺傳學領域研究人員確認為漿液性子宮內膜的病因。為了獲得其他六個基因驅動基因狀態更清晰的圖譜，研究人員在另外40個漿液性子宮內膜腫瘤中對每個基因進行了測序。他們發現其中的三個基因CHD4、FBXW7 和 SPOP以統計學高頻率在漿液性子宮內膜癌中發生了改變。

　　研究小組發現這三個基因在40%的漿液性子宮內膜癌及15-26%的其他子宮內膜癌亞型中發生了突變。

　　進一步探索，研究人員對根據生物學功能編組基因的數據庫進行外顯子組測序研究突出揭示了相同的基因。他們發現豐富的基因與染色質重塑有關。染色質重塑是指細胞核內容物，包括DNA包裝與修飾的動態過程。染色質重塑使得緊密包裝的DNA可以接近從而實現基因表達。有趣的是，CHD4是形成染色質重塑集簇(cluster)的基因之一。

　　“我們測序了構成這一集簇的其他基因，作為一組，這些基因常常在漿液性和透明細胞子宮內膜腫瘤中發生突變，”Bell博士說。

　　他們還指出基因中的常見突變調控了一種稱作泛素介導蛋白質降解的過程。這一過程靶向破壞不必要的蛋白，由此防止它們在細胞內累積。眾所周知一些靶蛋白發生累積會驅動癌癥形成。FBXW7和SPOP已知在結合不需要的蛋白，靶向破壞它們的過程中起作用。

　　Bell博士研究小組發現的許多FBXW7基因的突變已知在其他癌癥中是阻止FBXW7蛋白結合靶蛋白的驅動突變。Bell博士認為改變的SPOP 有可能以相同方式起作用。“我們在SPOP基因中發現的所有突變都在其結合靶蛋白的區域。我們懷疑SPOP突變有可能導致了細胞內不必要蛋白質的累積。但這還需進行測試，”她說。

　　該研究小組曾在2011年的一項研究中首次證實PIK3R1基因變異發生在所有的子宮內膜癌亞型中，在較常見的子宮內膜樣亞型中更為常見。

　　“這一研究發現確實改變了我們對于推動這一疾病的一些遺傳改變的認識，”Bell博士說。同時她承認這些研究發現受到外顯子組測序腫瘤數量的限制

　　她指出現在將她們的研究發現與治療這一侵襲性形式的子宮內膜癌直接聯系起來還為時過早。