Nature：擺脫過敏，或不是夢

　　來自美國斯坦福大學醫學院和瑞士伯爾尼大學的研究人員在新研究中證實一種人造分子可破壞引起過敏性反應的復合物，并揭示了相關機制，這一研究發現有可能導致開發出針對許多急性過敏性反應高效、快速的干預治療。這一研究在線發表在10月28日的《自然》(Nature)雜志上。

　　新的抑制劑通過分離急性過敏的關鍵作用因子IgE抗體與它的犯罪同伙――稱作FcR的分子，來消除了IgE抗體的作用。

　　本研究的資深研究員、結構生物學教授Ted Jardetzky說：“如果你能夠在急性過敏反應時快速阻斷IgE抗體，將是一種令人難以置信的干預。”研究結果表明研究小組所使用的抑制劑正是這樣發揮了作用。

　　從豚草花粉、蜂毒到花生，無數的過敏原可以引起IgE抗體，導致數秒鐘內發生過敏反應。這一新的抑制劑破壞了使IgE結合到負責過敏反應的肥大細胞上的復合物。切斷這一連接將會成為IgE靶向過敏治療的圣杯。

　　一個潛在的過敏原第一次進入機體時，一些人會對此做出反應生成過敏原特異性的IgE抗體。這些抗體在機體清除初始過敏原后長期存在。其中大部分抗體與肥大細胞表面的IgE特異性受體FcRs結合。肥大細胞隨后準備好在下一次某人遭遇過敏原時作出反應。

　　由于一個極好的理由分離這種IgE-FcR相互作用成為了過敏治療廣受歡迎的一個目標：IgE包被的肥大細胞是一類組胺手榴彈，再遇過敏原等同于拉動安全卡。當過敏原再度造訪時，它與肥大細胞編碼預負載的IgE結合，觸發釋放炎癥介質(包括組胺)促進過敏反應。過敏癥患者都很清楚，這些令人討厭的反應可以在幾秒鐘內發生。在一種嚴重的過敏反應中，結果可能導致突然的過敏性休克和死亡。

　　使積極阻止過敏反應的關鍵在于將IgE與肥大細胞表面的FcRs分離開。然而分開這對危險的配偶是一項艱巨的任務，因為它們的相互作用極其的穩定，可致敏肥大細胞達數周。目前的治療采用omalizumab(一種商品名為Xolair的抗IgE抗體)，可阻斷IgE和FcR之間的新相互作用，但是一旦它們在肥大細胞表面成鍵就無法將這兩種分子撬開。因此Xolair可以減緩過敏反應，但如產品網站所說明的：“Xolair并非是一種急救藥物(rescue medicine)，不可用于治療突發性哮喘發作。”

　　“雖然僅僅阻斷IgE結合有助于某些過敏患者，談到快速熄滅急性過敏反應，你真正想做的是擺脫它，”Jardetzky說。與伯爾尼大學的科學家們一起，他的研究小組發現了一種稱作DARPin E2-79的工程蛋白抑制劑，可以將IgE剝離肥大細胞受體。利用這一抑制劑，“根據穩定性正常持續數小時或數天的相互作用可在數秒鐘內被破壞，”Jardetzky說。

　　DARPin E2-79是一種工程抑制劑家族成員，這些抑制劑包含稱作錨蛋白重復序列(ankyrin repeats)的蛋白質結合域。當Jardetzky研究小組采用結構生物學和生物物理學方法標記IgE-FcR互作的薄弱點時，伯爾尼大學的科學家們負責倒騰緩沖IgE破壞性影響的DARPins。兩個研究小組協作確定了DARPin E2-79的特征，這一抑制劑不只是作為阻斷物而是積極地分離了IgE-FcR這對強大的配偶。

　　E2-79是第一個顯示這種IgE剝離特性的分子，Jardetzky希望這一工作將推動發現更有效起作用的小復合物。“現在我們正在尋找能夠具有這類活性的小分子，這將是真正的打擊，”Jardetzky說。