Nature：挑戰常規！FOXA1以三種不同方式化身為癌基因

　　在一項新的研究中，來自美國密歇根大學羅杰爾癌癥中心的研究人員發現基因FOXA1以三種不同的方式顛覆了正常的生物學規則來驅動前列腺癌產生。他們將這種三種類型稱為FAST、FURIOUS和LOUD以反映它們的獨特特征。相關研究結果于2019年6月26日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Distinct structural classes of activating FOXA1 alterations in advanced prostate cancer”。

圖片來自University of Michigan Rogel Cancer Center。

　　論文通訊作者、密歇根大學密歇根轉化病理學中心主任、密歇根大學醫學院病理學教授Arul M. Chinnaiyan博士說道，“這是一種非常有趣和復雜的生物學現象。”

　　論文共同第一作者、密歇根大學分子與細胞病理學研究生Abhijit Parolia說道，“我們發現這個相同的基因以三種不同的方式轉化為癌基因。第一種類型是在細胞核中快速移動，第二種類型是瘋狂地結合到染色質上，第三種類型是擴大到自己的聲音。這三種不同的變化對患者有著不同的臨床意義。”

　　第一類突變稱為FAST。它們導致這種轉錄因子在DNA中更快地移動，從而允許它的伴侶蛋白雄激素受體激活促癌基因的表達。想象一下，司機開著車高速前行。這些突變見于早期前列腺癌中，并且可能是觸發這種疾病的原因。

　　第二類突變稱為FURIOUS。這類突變導致FOXA1分子的一部分被切斷。這種截短的分子與DNA非常強烈地結合，從而阻止正常的FOXA1結合上去。這些突變存在于致死性的激素治療抵抗性前列腺癌中，并促進這種癌癥擴散到遠處部位中。將這類突變視為瘋狂地結合DNA，并主導性地讓這種癌癥出現侵襲性特征。

　　第三類突變稱為LOUD。它們涉及FOXA1基因組位置的復雜重排，產生DNA重復，從而導致FOXA1或其他癌基因過表達。換言之，這些發生擴增的癌基因以生物學上能聽到的最高音量發揮功能。這類突變可以在早期癌癥和轉移性癌癥中發生。

　　Fast和FURIOUS類型的突變是相互排斥的，但是LOUD類型的重排能夠獨自存在或與其他兩種類型中的任何一種同時存在。

　　在此之前，人們已知FOXA1在前列腺癌中發生突變，但是對它的生物學功能卻知之甚少。科學家們不確定FOXA1是一種促進癌癥產生的癌基因，還是一種抑制癌癥的腫瘤抑制基因。 如今，這些研究人員闡明了FOXA1作為驅動癌基因的作用，此外還對FOXA1的三種新的突變進行了分類。

　　這些研究人員通過使用來自多個數據庫（包括密歇根大學羅杰爾癌癥中心的Mi-ONCOSEQ項目）的1546份前列腺癌樣本的RNA測序數據，發現它的發病率在增加。

　　Chinnaiyan說道，“癌基因往往更容易被用來開發治療方法，這是因為在理論上你可以用靶向藥物阻斷它們。然而，FOXA1是一種具有挑戰性的靶標，這是因為它是一種轉錄因子，即一類眾所周知難以用小分子抑制的蛋白。然而，科學家們如今正在開發新的策略來靶向這些‘無藥可靶向的（undruggable）’靶標。”

　　Chinnaiyan說，這些信息也可用于鑒定患有更具侵襲性疾病的患者，或者開始理解為什么患者對治療的反應不同。

　　這些研究人員還發現這三種類型的FOXA1變化也存在于乳腺癌中，并且很可能以類似于它影響雄激素受體的方式影響雌激素受體。FOXA1基因變化也與膀胱癌和一些唾液腺癌有關。