NatureMaterials：基于DNA納米機器的腫瘤疫苗研究新進展

　　近日，國家納米科學中心研究員丁寶全課題組在DNA納米機器用于精準化智能化腫瘤疫苗研究中獲進展。相關研究成果以A DNA nanodevice-based vaccine for cancer immunotherapy為題，發表在Nature Materials上。

　　惡性腫瘤是危害人類健康的重大疾病。腫瘤免疫治療能夠調控自身的免疫系統，有效清除惡性腫瘤細胞。多種腫瘤免疫治療策略為腫瘤治療帶來希望，其中腫瘤疫苗研究被廣泛關注，尤其是針對特定患者的個體化疫苗日益受到重視。但疫苗在前期研究和臨床試驗中的抗腫瘤治療效果仍不理想，主要原因之一是缺少理想的運輸載體將佐劑分子和抗原分子高效共遞送到淋巴器官，從而實現高效的免疫系統激活。免疫功能成分精準定量及在其作用位點的可控釋放也具挑戰性。

　　基于分子自組裝的DNA納米結構具有結構精確可控、易于化學修飾、生物可降解等特點，是一種有潛力的納米載體，在藥物靶向運輸、可控釋放、多種藥物協同運輸治療等方面已展現出應用前景。前期，研究人員根據生理病理的標志物分子設計構筑刺激響應型DNA自組裝結構及DNA納米機器，實現功能蛋白、核酸藥物、小分子化藥等組分的精準靶向遞送及可控釋放，在動物水平的多種腫瘤模型展現出良好的治療效果（Nature Biotechnol. 2018，3，258；Angew. Chem. Int. Ed. 2018，57，15486；J. Am. Chem. Soc. 2019，141，19032）。該研究提出的藥物遞送體系程序化設計研究思路，為治療腫瘤等疾病提供精準化智能化策略。

　　在前期研究基礎上，研究人員提出利用DNA納米機器構建抗腫瘤疫苗的概念，利用DNA折紙技術，構建尺寸形狀精準可控、同時搭載腫瘤抗原和多種佐劑的腫瘤疫苗體系，利用抗原特異性的免疫反應進行腫瘤免疫治療。研究人員選用腫瘤抗原多肽與單鏈DNA進行共價偶聯，針對位于免疫細胞內涵體內的免疫通路受體TLR3及TLR9選取核酸免疫佐劑dsRNA與CpG，通過核酸分子的雜交在納米機器內部進行定位定量的裝載。設計酸響應的DNA分子鎖將裝載各種功能成分的DNA結構封閉，形成完整閉合的DNA納米機器，保護內部的免疫功能組分。DNA納米機器由于特殊設計的尺寸形狀能夠被高效富集到淋巴結，當進入淋巴結內樹突細胞后，在內涵體微酸性環境中，分子鎖響應性開啟，DNA納米機器由關閉狀態轉變為開啟狀態，共同釋放抗原和多種佐劑，刺激樹突細胞活化和抗原遞呈，誘發抗原特異性免疫反應，有效殺傷腫瘤細胞。搭載不同腫瘤抗原多肽的DNA納米機器在黑色素瘤、結直腸腫瘤小鼠模型上都展現出良好的抗腫瘤療效。由于解決了腫瘤疫苗精準化及多佐劑聯用難題，納米機器顯示出長期免疫記憶效果，有效抑制腫瘤復發與轉移。這種基于多種成分共同精準組裝、刺激響應控制的DNA納米機器在腫瘤疫苗體系開發及個體化腫瘤免疫治療應用中顯示出潛力。DNA納米機器具有可程序化設計的特點，可通過進一步設計優化用于病毒相關抗原及佐劑等功能成分的遞送，有望為構建抗病毒疫苗提供新平臺。

　　國家納米中心博士生劉少利和研究員蔣喬為論文的共同第一作者，丁寶全為論文通訊作者。研究工作得到北京市科技計劃（前沿新材料研究）、國家自然科學基金、中科院戰略性先導科技專項及前沿科學重點研究計劃、科技部重點研發計劃等的支持。

（a）DNA折紙構建腫瘤抗原肽/ CpG環/dsRNA共同負載的納米機器腫瘤疫苗示意圖；（b）利用DNA納米機器進行癌癥免疫治療的示意圖