Nature子刊：非編碼RNA癌癥藥物基因組圖譜新突破

　　近日，匹茲堡大學藥物遺傳研究中心的楊達和張敏課題組借力于一種名為彈性網絡回歸（Elastic Net regression）的機器學習模型，從1,001個腫瘤細胞系的高通量長非編碼RNA表達譜（long noncoding RNAs, lncRNAs）與265種抗癌藥物敏感性數據中，挖掘出了27,341對lncRNA-藥物可預關聯（lncRNA-drug predictive pairs）并繪制出了lncRNA癌癥藥物基因組圖譜。

　　研究結果以“Systematic Identification of Non-coding pharmacogenomic landscape in cancer”為題發表在《Nature Communications》雜志上。

　　LncRNA是一類長度超過200個核苷酸的ncRNA，少部分lncRNA在腫瘤細胞生長、遷移及耐藥發生中的關鍵調控作用已被多次報道1-7，但人們對于大部分lncRNA在腫瘤細胞中的調控作用仍缺少系統的認識。近年來，許多研究致力于對上千腫瘤細胞系進行高通量測序與藥敏測試，促進了人們對腫瘤耐藥機制的認識。然而，這些研究也因局限于蛋白質編碼基因而難以完備地闡明耐藥的發生與調控8-12。

　　在該項研究中，研究人員分析了由彈性網絡回歸模型篩選出的lncRNA-藥物可預關聯，發現有一部分lncRNA與同種機制多種藥物的藥敏高度相關，而另一部分lncRNA則與不同機制多種藥物的耐藥有關。研究人員進一步實驗驗證了lncRNA EPIC1對BET 蛋白抑制劑在乳腺癌細胞中的耐藥調控，并通過轉錄組測序分析發現它對耐藥的調控與MYC通路的激活具有顯著相關性。BET抑制劑（Bromodomain and Extra-Terminal motif Inhibitors）是最近發現的一類非常熱門的抗癌小分子藥物。目前在多個癌癥的臨床實驗中效果都不錯。BET抑制劑的抗癌作用的主要機制之一是通過抑制癌基因MYC的表達。

　　在楊達組于今年4月發表于Cancer Cell上的文章中9，本論文的作者之一王澤華博士證實了EPIC1可直接結合MYC并激活MYC靶基因的轉錄。結合本文的發現，EPIC1很可能通過提高MYC的轉錄活性來拮抗BET抑制劑引起的MYC表達抑制從而導致耐藥性。此外，研究人員對與不同機制多種藥物的藥敏都高度相關的lncRNA也進行了進一步分析，他們推測這些lncRNA可能與藥物本身在細胞中的代謝有潛在關聯。

　　研發藥物的成本一直居高臨下，因此，人們一直以來都希望通過成本更低、耗時更短的細胞系藥敏篩選來建立預測模型，能夠在藥物進入臨床實驗前預測癌癥病人對藥物的藥敏性。在本研究中，研究人員對5,605個TCGA病人樣本與505個腫瘤細胞系進行相關性分析，發現lncRNA在兩者中的表達譜十分相似。因此，他們利用先前篩選出的lncRNA-藥物可預關聯，為每一個藥物建立了一個藥敏預測模型。這些基于lncRNA的模型不僅可以很好地預測細胞系中的藥敏數據，在這些病人樣本中亦具有很好的預測表現。

　　研究人員推測耐藥的病人可能具有較差的生存曲線，發現在接受他莫昔芬（tamoxifen）治療的卵巢癌、5-FU治療的胃癌及紫杉醇（paclitaxel）治療的子宮內膜癌患者中，被模型預測為耐藥的患者皆具有相對較差的預后，提示了lncRNA在藥敏預測中的巨大潛力。

　　以往測序技術的限制使得許多lncRNA的研究都采取“自下而上”的策略，即先通過大量實驗確定lncRNA的功能，再通過lncRNA的功能得出生物學假設它們有可能調控何種藥物敏感行。如今由于測序技術的日漸完善，研究人員們擁有了更多大型組學數據的支持，可以從藥物出發去尋找與藥物存在潛在調控關系的lncRNA，這將為日后基于lncRNA的精準治療和癌癥機制研究提供重要依據。據悉，該論文的第一作者為匹茲堡大學藥學院的在讀博士生王越。