CellRes：重要信號通路對干細胞的雙重調控

　　繼去年8月，中科院上海生化與細胞所趙允和張雷研究組的研究人員獲得生物體內一種重要的信號轉導通路：Hedgehog信號通路作用機制方面的新成果后，這一研究組又再次在Cell Research上發表文章，發現了Hedgehog信號通路在果蠅精巢干細胞調控中發揮了雙重調控機制。

　　中科院上海生命科學研究院生化與細胞所趙允研究員和張雷研究員為這篇文章的共同通訊作者，第一作者為張召博士，這一課題得到了國家科技部、國家自然科學基金委以及上海市的經費支持。

　　Hedgehog(Hh)信號通路作為生物進化史上最為保守的信號途徑之一，控制了脊椎動物以及非脊椎動物眾多發育過程中細胞的生長及分化。Hh信號通路的異常將會導致包括出生缺陷及癌癥、肥胖在內的多種發育異常和生理性疾病。

　　越來越多的研究表明，干細胞和周圍微環境間的相互作用對于干細胞干性的維持是非常重要的，不同的信號通路存在于干細胞和微環境中，共同決定了干細胞的命運。由于許多干細胞相關的調控機制無法直接在人體內進行研究，果蠅作為一種經典的模式生物提供了一個很好的研究工具。雄性果蠅的精巢內同時存在兩種不同類型的干細胞：生殖干細胞(Germline Stem Cell，GSC)和成體干細胞(Cyst Stem Cell，CySC)，這兩種不同類型的干細胞是如何被微環境所精確調控的分子機制仍不大清楚。

　　在這篇文章中，研究人員發現Hedgehog信號通路作為一個新的成員參與了精巢中不同干細胞的調控。Hedgehog配體由微環境中的Hub細胞分泌產生，被CySC接收并維持Hedgehog通路在一個合適的水平，從而直接決定了CySC的干細胞命運。這種調控機制與之前普遍報道的JAK-STAT信號通路是相互獨立并行的。

　　與此同時，Hedgehog通路通過CySC能影響GSC中的BMP信號通路活性，調節GSC的干細胞命運。從整體上來看，Hedgehog信號通路活性的升高或降低都會導致GSC數量的減少，說明Hedgehog信號通路維持了整個精巢的穩態。

　　這項研究首次揭示了Hedgehog信號通路在果蠅精巢干細胞維持中發揮了雙重功能，對于研究雄性精子發育的機制和干細胞科學有著重要的理論意義，未來的進一步深入研究有望為治療男性精子質量下降和不孕不育帶來新的策略和靶點。

　　此前這一研究組曾發現了Hedgehog信號通路信號傳遞機制：Hh濃度梯度信號所引發的Smo磷酸化水平的升高，能夠通過Smo與Cos2之間的動態相互作用將Cos2/Fu復合物招募到質膜上，從而誘導Fu二聚化。二聚化的Fu通過自我磷酸化激活并進而磷酸化其底物Cos2與Sufu而將Hh信號傳遞至下游。這一過程將促使全長的轉錄因子Ci155由Cos2及Sufu動態解離出來并進入細胞核內啟動目的基因的表達。