Cell：聽2015拉斯克獎得主講訴他們的故事

　　9月8日，美國拉斯克基金會公布了2015年拉斯克獎的獲獎者。由于在過去的20年里有30多位拉斯克獎獲得者成為了諾貝爾獎得主，因此它被視作是諾貝爾獎的風向標。同日，國際頂級學術期刊《細胞》（Cell）推出了一系列的文章來介紹拉斯克獎得主的開創性研究成果。在這些文章中，你可以讀到關于這些獲獎者的故事。以下是摘取的節選片段：

　　James P. Allison

　　因發現及開發出釋放免疫系統來對抗癌癥的單克隆抗體療法，獲得2015年“拉斯克臨床醫學獎”。

　　我并不是一個訓練有素的免疫學家。實際上我是一個生物化學家。在早年，我還是MD安德森癌癥中心Smithville部門的一名年輕的助理教授時，我的朋友和同事Ellen Ritchie讓我深信，我應該去追求免疫學的圣杯——在當時是鑒別T細胞受體。

　　T細胞是免疫系統的士兵，但卻無人知道它們是如何被開啟的。不久之后，我參加了由Irv Weissman主持的一個研討會，提醒了我應該如何做實驗來找到T細胞受體。在1982年，我發布了一篇論文報告發現了似乎是T細胞抗原受體蛋白的東西。突然，我對去了解T細胞激活完全著了迷。

　　幾十年來，我都認為自己是一個試圖揭開T細胞調控秘密的基礎科學家。我并沒有將自身視作是一名癌癥研究人員或轉化科學家。不過，我一直對癌癥感興趣，這是因為癌癥讓我痛失了我的母親、兩個叔叔以及我的兄弟，并切身體會到了放療和化療對他們的摧殘。因此，我做了我認為所有基礎科學家都應該做的事——偶爾停下來想想你的基礎研究發現應用于人類疾病的意義。同時，我也開始將“T細胞激活”的一些拼圖塊拼到一起。

　　我很自豪“免疫檢查點療法”領域已成為了癌癥治療的一個支柱。我現在的目標是要了解某些患者對治療產生反應而另一些人反應不佳的原因。為此，我與臨床科學家Padmanee Sharma開展了合作，他負責進行一些基于機制的臨床試驗，來研究接受免疫檢查點藥物的患者的免疫反應。這些研究已生成了一些有前景的新數據，我非常樂觀相信：我們確實可以將免疫檢查點療法作為單一療法，或是聯合其他的癌癥療法來治愈罹患所有類型癌癥的患者。癌癥免疫療法領域的未來比以前更加光明璀璨，我很榮幸在這一領域能夠發揮作用。

　　Evelyn Witkin

　　因DNA損傷反應研究發現共享2015年“拉斯克基礎醫學獎”

　　1944年的6月5日，我在冷泉港實驗室的第一次實驗中發現了一個抗輻射的大腸桿菌（E. coli）突變體。那是新細菌遺傳學領域萌芽的地方。我當時是哥倫比亞大學的一名研究生，去到那里學習如何處理大腸桿菌，這樣我可以用細菌來開展我的博士研究。

　　在那的第一天，實驗室主任Milislav Demerec博士遞給我一個大腸桿菌培養物，向我指著一盞殺菌紫外線燈說：“去，誘導突變”。我的突變體比親本菌株能夠耐受高100倍的抗紫外線或X線，這在冷泉港實驗室的科學家們之間造成了不小的轟動。

　　最為重要的是，親本菌株野生型菌株B對紫外線極端敏感，當時我以殺死99% B細菌的劑量將它們暴露于紫外線下，把它們涂抹到瓊脂上，在顯微鏡下定時檢測它們，經過3小時的孵育，每個細胞均未發生分裂，而是生長形成了是通常長度50–100倍的蛇樣的細絲，然后它們 停止生長并死亡。絲狀生長是致命的。紫外線導致了B細胞不可逆的細胞分裂阻滯，但對突變體卻無此影響。

　　1947年從哥倫比亞大學獲得我的博士學位后，我開始了長達45年的紫外線誘變機制研究。但我一直對絲狀生長感到著迷，我總是設法抽出時間在顯微鏡下，斷斷續續幾年觀察在我眼前紫外線敏感細胞的生長和死亡。我開始在大腦中形成一個圖像，開始時模糊，然后非常的生動，顯示出在這些細胞內部紫外線照射和絲化介導死亡之間可能在發生什么。

　　Stephen J. Elledge

　　因DNA損傷反應研究發現共享2015年“拉斯克基礎醫學獎”

　　揭示出真核細胞DNA損傷反應信號通路，我的研究工作是一個關于意外發現和4個氨基酸的傳奇故事。

　　從麻省理工學院畢業后，我加入了Ron Davis的實驗做博士后，一開始是研究植物，但我卻對開發哺乳動物的基因打靶方法感興趣。我曾天真地認為，在哺乳動物中負責同源重組的蛋白與細菌中重組主要調控因子recA有關。recA蛋白能夠在體外利用ssDNA和ATP自身啟動重組。因此，我決定利用哺乳動物recA蛋白來覆蓋ssDNA，將這一復合物注入到細胞中，在那里它將會找到同源序列，啟動重組。瞧，這樣就完成了任務，對嗎？問題是當時并不知道任何的哺乳動物recA基因或蛋白。事實上，甚至酵母recA都還沒有被鑒別出了，并且很有可能哺乳動物中的重組與recA無關。

　　這不是一個小挫折。我不得不去想辦法解決它，于是我決定利用recA抗體去看看，酵母是否有具有細菌recA的相關蛋白。果然，芽殖酵母有一個分子量為44 kDa的條帶，比細菌蛋白大一點點。我的一個朋友Andy Buchman提出為我分析這一序列，因為他擅長計算機分析序列，訪問以往測序基因的微型數據庫。

　　我去度了個周末，回來我問Andy是否發現了什么。他的臉上帶著困惑的表情說：“我有一個好消息，一個壞消息。”我說：“先告訴我好消息。”他回答說：“我鑒別出了你的基因。壞消息就是它不是recA。”我克隆的基因是核糖核苷酸還原酶的小亞基，我將之命名為RNR2，這一基因參與了核苷酸代謝。

　　結果，RNR2成為了我進入想象的信號傳導通路的入口點。在剖析RNR2啟動子時，我發現它被積極抑制，并鑒別出了賦予一個異源啟動子可誘導性的增強子元件。

　　RecA在細菌中總是扮演兩個角色：重組和控制SOS DNA損傷反應。這場漫長、奇怪的研究之旅出乎意料的部分是一開始我最初打算利用recA的重組作用，卻轉而偶然發現真核生物有著完全不同但與SOS反應相似的信號通路。