Cell解決數十年疾病悖論

　　多發性硬化是一種常見的中樞神經系統自身免疫性疾病。這種疾病存在季節性的發作，春夏季的發作頻率明顯高于秋冬季。本期Cell雜志發表的一項最新研究指出，多發性硬化的季節性發作是因為褪黑素水平在春夏季大幅減少。

　　這項研究顯示，褪黑素治療可以恢復T淋巴細胞的健康平衡，進而改善小鼠多發性硬化的臨床癥狀。人們可以在此基礎上開發更好的藥物對自身免疫疾病進行治療。

　　“褪黑素可以調控多發性硬化中的免疫應答，這一發現解決了一個令人困擾的悖論，”文章的通訊作者，哈佛醫學院的Francisco J. Quintanta說。“激活褪黑素信號的分子有望成為治療多發性硬化和其他疾病的新靶標。”

　　在多發性硬化中，T細胞破壞了保護神經的髓鞘，減慢或阻斷了大腦與機體的信息傳輸，導致視力障礙、肌無力等多種癥狀。除了遺傳因素以外，這種疾病還受到環境因素的影響，比如維生素D。

　　數十年來，維生素D一直被認為與多發性硬化的季節性發作有關。這種維生素能夠影響免疫應答，而且它的合成由日照觸發，表現出較大的季節性波動。然而令人困惑的是，抗炎癥的維生素D在春夏季水平最高，但此時患者的臨床癥狀卻最為嚴重。

　　為了解決這一問題，Quintana和阿根廷FLENI的研究人員開始尋找另外的環境因子。他們很快找到了褪黑素，這種激素能夠調控晝夜節律和免疫應答，而且也存在季節性波動。

　　研究人員在139名多發性硬化患者中發現，褪黑素水平與疾病發作呈負相關。褪黑素生產是由黑暗觸發的，因此這種激素在秋冬季達到高峰。研究顯示，秋冬季高水平的褪黑素與患者的癥狀改善有關。

　　研究人員每天給患有多發性硬化的小鼠注射褪黑素。這不僅改善了小鼠的臨床癥狀，還恢復了大腦、脊髓和一些免疫器官的T細胞平衡，有害的T細胞（Th17細胞）減少，起約束作用的調節性T細胞增多。

　　進一步研究表明，褪黑素的作用通路也存在于炎癥性腸病和自身免疫性腸炎，說明這一機制可能涉及了許多自身免疫疾病。此外，紅斑狼瘡和風濕性關節炎也表現出季節性的發作。研究人員指出，一些褪黑素衍生藥物已經進入了臨床測試，這些藥物將有望治療多發性硬化等疾病中的炎癥。