6月4日~6月8日，第57屆美國臨床腫瘤學會（ ASCO ）年會即將盛大召開。作為集參會規模、學術水平和權威性于一體的國際學術交流平臺，會上將披露眾多國際前沿和備受關注的臨床腫瘤學科研成果和臨床數據。
在肝癌領域，中國學者共有2項肝動脈灌注化療（HAIC）相關研究入選2021ASCO口頭報告，均來自中山大學腫瘤防治中心，分別為經動脈灌注FOLFOX新輔助化療治療可切除BCLC
A/B期肝癌患者的多中心Ⅲ期隨機對照試驗（#4008）和肝動脈灌注奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶化療對比索拉非尼治療晚期肝細胞癌的生物分子探索性隨機Ⅲ期FOHAIC-1研究（#4007）。
藥物治療方面，針對晚期/不可切除肝細胞癌的治療，卡瑞利珠單抗+阿帕替尼、瑞戈非尼+帕博利珠單抗、侖伐替尼+
AK104、侖伐替尼+特瑞普利單抗+肝動脈灌注化療等組合方案的數據更新同樣值得關注。從今年的報告來看，小分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑的組合也被越來越多地用于膽道系統腫瘤。
1、FOHAIC-1 研究：晚期肝癌中對比肝動脈灌注化療（HAIC）和索拉非尼治療的療效（#4007）
晚期肝細胞癌初診時多有肝內轉移，但是IMbrave150、SHARP、Asia-PacificSHARP等研究納入的患者肝內轉移占比較少。中山大學腫瘤醫院趙明教授牽頭開展的FOHAIC-1研究旨在評估肝內腫瘤負荷較重的aHCC患者使用HAIC-FOLFOX方案作為一線治療的效果，同時尋找獲益相關的生物標志物。這是一項開放標簽的
3 期研究，入組的是未經系統治療的晚期肝癌患者，按照 1:1 的比例隨機接受 FOLFOX
方案的肝動脈灌注化療（HAIC）或者索拉非尼口服。入組患者的基線肝內腫瘤負荷較大，其中 80% 以上合并門靜脈癌栓，中位腫瘤直徑10
cm以上，肝內腫瘤負荷超過 50% 的患者達到了 40% 以上。2017
年 5 月至 2020 年 5 月期間，共入組 260 例患者。主要終點方面，HAIC 組的 OS 顯著優于索拉非尼組（中位 OS 分別為
13.9 月和 8.2 月，HR=0.408，P<0.001）。HAIC 組有16例（12.3%）的患者實現了腫瘤降期，其中 15
例接受了根治性手術或射頻治療，這部分患者的中位 OS 為 20.8 月，1年生存率為 93.8%。IMbrave 150 研究的結果毋需贅述，與索拉非尼相比，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（A+T組合）在OS、PFS、生活質量維持等方面均顯著優于索拉非尼單藥治療。比較4個月時和6個月時達到緩解（RECIST1.1，CR+PR）與未達緩解患者的OS差異，初步分析顯示，確定的治療緩解是OS的獨立預測因子。另一項探索性分析旨在比較兩種治療在
Vp4
型門靜脈癌栓（門脈主干癌栓或主瘤所在的對側肝葉門靜脈分支癌栓）患者中的療效差異。IMbrave150研究共入組501人，其中Vp4患者73人，A+T組和索拉非尼組分別有
48 例和 25 例患者納入分析。中位隨訪15.6個月（ITT人群），結果如下：OS方面，A+T組顯示了更好的療效但未達到統計學差異（HR=0.62，95%CI
0.34-1.11），兩組的中位OS分別為7.6月和5.5月，此外，聯合治療組的
PFS（RECIST1.1標準）也在數值上更優，中位PFS分別為5.4和2.8月（HR=0.62，95%CI 0.35-1.09)
，ORR則分別為23%和13%。整體而言，Vp4型癌栓的患者預后太差了，目前生存期還停留在半年左右。這部分患者不僅腫瘤進展十分迅猛，門脈血流不通也導至肝功能和消化功能受影響。3、RESCUE 研究：卡瑞利珠單抗+阿帕替尼（雙艾組合）用于晚期肝癌的 OS 數據更新（#4076）RESCUE研究包含兩個隊列，分別探討雙艾組合用于晚期肝癌一線和二線治療的效果，去年10月在ESMO上公布了主要終點ORR（IRC）的結果并全文發表在CCR雜志上：一線治療ORR34.3%，二線治療ORR22.5%（RECIST v1.1標準）。當時，二線治療的患者因為入組較晚，還沒能估算中位 OS。目前，中位隨訪時間達到了 29.1 月，本次ASCO報道了次要終點OS的結果：這一結果頗令人振奮。雙艾組合的治療費用比較親民，國內患者接受這一方案治療后，中位OS達到20個月左右。其他的聯合治療方案也報道了相似的OS數據，包括T+A 方案、侖伐替尼+帕博利珠單抗（可樂組合）、O+Y組合等。但需要注意的是，不同研究入組的人群不同，中位OS數據不宜在不同研究之間作比較，例如，RESCUE研究中，二線治療的中位OS數據在數值上看起來比一線治療還長一點，這或許是二線治療入組的患者相對沒那么晚期所致。4、瑞戈非尼+帕博利珠單抗用于晚期肝癌一線治療的 1b 期臨床試驗結果（#4078）二線治療晚期肝癌的RESORCE研究（NCT01774344）中，瑞戈非尼劑量160mg/d，但在實際的臨床應用中，很少有患者能耐受瑞戈非尼160 mg/d的標準劑量，在與PD-1單抗聯用時，需要進一步降低劑量。這項1b期的研究評價了瑞戈非尼的兩個劑量與帕博利珠單抗的標準劑量聯用時的安全性和有效性：可以看出來，隨著瑞戈非尼的減量，安全性在提高，療效在降低。5、侖伐替尼+ AK104 用于不可切除肝癌的一線治療（#4101）康方生物的AK104是一種人源化IgG1雙特異性抗體，能同時結合PD-1和CTLA-4。該項多中心、單臂、II期研究納入30名無法切除的aHCC患者（93.3%HBV陽性），接受AK104（6mg/kg，q2w）+侖伐替尼（標準劑量）作為一線治療。在目前可評估的18例患者中，療效數據看起來很不錯，RECIST v1.1 評價的 ORR 達到了44.4%，DCR 為77.8%。中位PFS未達到。安全性方面，3級及以上治療相關不良事件的發生率為26.7%。目前，CTLA-4抗體的使用都是短時間使用之后停藥，以減少不良事件的發生率，期待這類藥物在國內早日上市。與之相對的是，個人對于雙特異性抗體倒不是很期待，與其用固定組合的雙特異性抗體，或許還不如自由地組合使用兩種抗體。6、侖伐替尼+特瑞普利單抗+肝動脈灌注化療（LTHAIC）用于晚期肝癌的 II 期研究（#4083）這是一項由中山大學附屬腫瘤醫院牽頭的II期單臂研究，納入36名未經治療的aHCC患者，使用侖伐替尼（體重＜60kg，8mg；體重≥60kg，12mg）+特瑞普利單抗（240mgIV）+HAIC（FOLFOX方案）。這部分患者相對很晚期，中位腫瘤直徑11.2
cm，86.1% 的患者有門脈癌栓，27.8%的患者有肝外轉移。隨訪11.2個月后，主要研究終點方面，6個月PFS率為 80.6%，中位PFS為
10.5 月。以RECIST v1.1 和 mRECIST標準來看，ORR分別高達63.9%和
66.7%，且其中13.9%的患者出現了CR。另外，8例患者獲得了腫瘤降期，達到了可切除狀態。3-4
級治療緊急不良事件（TEAE）發生率相對較高，達到了 72.2%。應該說，在侖伐替尼+PD-1抗體的基礎上，增加了HAIC治療，可能還是增加了療效的，因為 KEYNOTE-524 研究中可樂組合的中位PFS為8.6月，對于兩個評價標準，ORR 分別為 36% 和 46%。1、SURF 研究更新：3 cm 以內的肝癌的治療：手術切除 vs 射頻消融（#4093）以往，比較小肝癌手術切除和射頻消融療效的隨機對照試驗都是來自于國內的單中心研究，SURF 研究則是在日本開展的一項多中心的RCT，結果也毫無懸念，那就是對于 3 cm 以下的肝癌，如果部位合適，射頻消融是一項很有效的治療，療效與手術切除相當。SURF研究共入組了302例患者，腫瘤數量不超過3枚，并且腫瘤直徑不超過3cm，按照 1:1 的比例接受手術切除或者射頻消融。在2019年的ASCO上，曾經公布過這項研究的無復發生存期（RFS）數據。中位隨訪6年多之后，終于迎來OS 數據成熟。5 年生存率分別為74.6%和70.4%（HR=0.96，95%CI 0.64–1.43，P=0.828）；在更長期的隨訪之后，5年RFS也沒有差異，分別為54.7%和50.5%（HR=0.90，95%CI 0.67–1.22，P=0.498）。與國內的幾項RCT相比，SURF研究入組的患者更為早期，因此獲得數據也略不同于以往的RCT。以往的研究顯示，手術組的RFS比射頻稍好，而這項研究中兩組的RFS相似。2、可切除的超米蘭標準肝癌患者的 HAIC 新輔助治療（#4008）這是一項多中心、開放標簽的3期臨床試驗，由中山大學附屬腫瘤醫院郭榮平教授牽頭，旨在評估FOLFOX方案HAIC新輔助治療可手術切除、BCLC
A/B期、超米蘭標準的肝細胞癌患者的療效和安全性。研究共入組208名中國患者，按照
1:1的比例隨機接受HAIC續貫手術切除（n=104）或直接手術切除（n=104）。主要終點為OS，次要終點包括PFS、RFS和安全性。本次中期分析時，共有199例患者納入分析。主要研究終點方面，HAIC新輔助治療組的OS優于直接手術組， 1-、2-、3-年生存率在兩組分別為 92.9%、78.6%和63.5% vs 79.5%、62.0% 和 46.3%（P=0.016）。此外，HAIC 新輔助治療組的PFS也顯著優于直接手術組（P=0.017），兩組患者的1年PFS 分別為50.4%和42.8%。而手術后的RFS則沒有統計學差異（P=0.385），1 年RFS分別為47.3%和42.8%。術后RFS差別不大，但新輔助治療組的生存獲益顯著，這個結果有些難以解釋，也許新輔助治療組的患者在復發之后有更多機會獲得根治性的治療方式？3、雙艾組合用于可切除肝癌的圍手術期治療（#4082）這是來自江蘇省人民醫院的一項單中心研究，在可切除的中晚期肝癌患者中評價雙艾組合用于圍手術期（主要是手術前）治療的療效。目前入組了20例患者，其中2例受試者退出了研究。在納入分析的18例患者中，術前影像學評估時，ORR為16.7%（RECIST
v1.1 標準）或44.4%（mRECIST 標準）。1
例患者因為腫瘤進展失去手術機會，所以手術切除率為94.4%。主要終點方面，主要病理緩解（MPR，腫瘤壞死介于 50%-99%
之間）和完全病理緩解的發生率為29.4%和5.9%。復旦大學附屬中山醫院目前也在開展一項隨機對照研究，對比雙艾組合圍手術期治療和直接手術，目前正在入組受試者（NCT04521153）。4、NIVOLVE 研究：納武利尤單抗用于手術或射頻消融后的輔助治療（#4070）這是在日本開展的一項多中心、單臂、II期臨床試驗，旨在評估根治性手術或射頻消融術后使用納武利尤單抗作為輔助治療的療效和安全性。共入組55名Child-Pugh
A的患者，其中53名在手術或射頻消融后6周內接受納武利尤單抗 240mg/d q2w x 8個周期，序貫納武利尤單抗480mg/d q4w x
8個周期。主要終點為1年無復發生存率（RFSR），關鍵次要終點為RFS，同時進行探索性的生物標志物分析。結果顯示，1年的RFSR為 76.7%，中位RFS為 26 月。生物標志物方面，腫瘤組織的PD-1、PD-L1、CD8+淋巴細胞浸潤和Foxp3+細胞浸潤與腫瘤復發相關。安全性方面，與其他PD-1抗體在其他瘤種輔助治療的安全性數據相近，治療比較安全，3級及以上AE的發生率為18.9%。這是最早報道將免疫檢查點抑制劑用于肝癌術后輔助治療的臨床試驗，可惜是一項單臂研究，所以判斷療效還為時過早。目前多家 PD-1 抗體都在開展肝癌輔助治療的臨床試驗，希望兩三年后有一些陽性結果出現，從而指導肝癌術后輔助用藥。1、GEMOX 化療+侖伐替尼+特瑞普利單抗用于不可切除肝內膽管癌的一線治療（#4094）這是復旦大學附屬中山醫院周儉教授牽頭開展的一項單臂、單中心臨床試驗。共入組30例不可切除肝內膽管癌患者，接受GEMOX 方案靜脈化療 + 侖伐替尼 8 mg/d 口服+ 特瑞普利單抗240 mg iv q3w一線治療，治療強度比較大。去年ESMO上已經公布了初步的療效和安全性數據。目前，在中位隨訪16.6月后，進行了數據更新。主要研究終點方面，ORR
達到了 80%，DCR達到 93.3%。此外，3例患者因為腫瘤降期而接受了手術切除。中位 PFS為10.0
月，緩解持續時間為9.8月。目前中位OS還沒有達到，1 年生存率
73.3%。進一步的生物標志物分析顯示，腫瘤緩解與腫瘤組織的PD-L1表達相關，與DNA 損傷修復的相關突變相關。雖然這只是一項單臂的臨床試驗，但ORR可能是膽道系統腫瘤藥物治療最好的數據了。如此高強度的治療，首先擔心的是安全性問題，但整體而言，這個方案的耐受性不錯，3 級及以上的不良事件發生率為 40%。2、侖伐替尼+特瑞普利單抗用于不可切除肝內膽管癌的一線治療（#4099）為了進一步探討上述三種藥物組合方案（#4094）中，哪兩種的組合在起主要作用，后續的兩隊列研究（侖伐替尼
+ 特瑞普利單抗，GEMOX +
侖伐替尼）也已經完成入組。今年還報道了侖伐替尼+特瑞普利單抗隊列的療效和安全性數據。該隊列共入組31例患者，ORR為32.3%，DCR為74.2%，看起來相比三藥組合方案有所下降。中位隨訪
6.9 月后，中位PFS和OS都還未成熟，6
月生存率為87.1%。安全性方面，3級及以上不良事件發生率為32.3%。對于不能耐受化療的患者，這種去化療的方案值得一試。3、安羅替尼+TQB2450 用于膽道系統腫瘤的二線治療的 1b 期臨床試驗（#4075）TQB2450 是正大天晴的PD-L1抑制劑，這項1b期研究在中國醫學科學院腫瘤醫院開展，一共入組34例患者（膽囊癌8例，肝內膽管癌22例，肝外膽管癌4例），ORR為11.8%，中位PFS為5.95月，1年生存率為64.71%。安全性方面，3級及以上治療相關不良事件（TRAE）發生率為 23.5%。其實今年的ASCO GI上，北京腫瘤醫院也公布了一項安羅替尼聯合 TQB2450 用于膽道系統腫瘤二線治療的研究結果。這里把數據也列出來做對比：可評估的24例患者中，療效數據非常驚人，ORR為41.7%，包括3例 CR；中位PFS達到8個月（這可能是膽道系統腫瘤二線治療的最好數據），此外，安全性也很不錯，3/4級TRAE的發生率只有16.7%。4、侖伐替尼+帕博利珠單抗用于膽道系統腫瘤的療效數據更新（#4080）其實在去年的 ESMO上已經公布了這項研究的結果，現在把膽道系統腫瘤的數據單獨拎出來又報道了一次。LEAP-005是一個籃子試驗，入組末線不存在標準治療方案的多種實體瘤患者接受可樂組合治療。其中，膽道系統腫瘤入組了31例二線治療患者，侖伐替尼使用的劑量比較高，是20 mg/d。療效數據方面，ORR為10%，DCR為68%，中位PFS為6.1 月。將這個數據跟趙海濤教授（Lin
J, et al. Pembrolizumabcombined with lenvatinib as non-first-line
therapy in patients with refractorybiliary tract carcinoma.
Hepatobiliary Surg Nutr 2020;9:414-424.）牽頭的研究做了一下對比，兩項研究都是用于膽道系統腫瘤二線（或以上）治療，在ORR和PFS方面各有優勢。應該說，膽道系統腫瘤在一線化療進展之后，如果不存在可干預的驅動基因，可樂組合是可選的治療方案。需要注意的是，侖伐替尼的劑量要足夠大。ASCO摘要中還透露，基于這些數據，研究者計劃將膽道系統腫瘤隊列的樣本量擴充到100例。5、瑞戈非尼+avelumab（PD-L1抗體）用于膽道系統腫瘤的后線治療（#4096）這項單臂的II期研究評價的是瑞戈非尼（160
mg/d）+avelumab（10 mg/kg
q2w）用于膽道系統腫瘤二線及以上治療。一共入組了34例患者，在可評估的29例患者中，ORR為13.8%，SD比例為37.9%。中位PFS和OS分別為2.5個月和11.9個月。基線時吲哚胺2,3-二加氧酶（IDO）和
PD-L1高表達的患者，似乎反應更好。6、不可逆 FGFR 抑制劑 ICP-192（gunagratinib）用于FGFR 突變膽道系統腫瘤的初步療效（#4092）這項1 期籃子研究介紹的是諾誠健華的不可逆FGFR 抑制劑ICP-192（gunagratinib），報道了12例膽管癌患者數據，ORR 為33.3%，安全性與其他同類藥物相似，主要是高磷血癥。但可惜的是，存在 FGFR2 突變的膽管癌患者比例實在是太少了，應該是低于 10%，而且檢測的成本也不低，所以真正受惠的患者可能并不會太多。
