APOEε4不能誘導癡呆？AD危險因素的多面性

　　阿爾茨海默病（AD）是一種神經退行性疾病，其特征是認知能力下降導致癡呆。病機領域最有影響的遺傳危險因素是載脂蛋白E（APOE）。APOE-ε4顯著增加AD風險，APOE-ε3是最常見的基因變體，APOE-ε2可預防AD。然而，APOE-ε4對AD風險的潛在機制尚不清楚，ApoE-ε4可影響許多途徑。APOE-ε4等位基因會增加AD的風險，在一般人群中等位基因頻率為14%，但的AD病例中占到40%-60%。載脂蛋白E在中樞神經系統中的主要作用是運輸膽固醇和脂質，為神經元和其他細胞提供正常運作所需的能量供應。

　　在存在APOE-ε4的情況下，能量供應減少，對神經元的支持減弱。早在嬰兒期，APOE基因型可影響大腦發育模式，其中APOE-ε4對AD的區域病理發生有不同的影響。除了APOE在大腦中的主要作用外，APOE-ε4還有許多機制可影響AD病理和進展，比如APOE-ε4可參與自噬清除細胞內碎片和有毒蛋白質。在AD病理學中，APOE-ε4已被證明會增加Aβ斑塊的數量，這可能是由于從大腦清除Aβ的減少，以及增加tau纏結。

　　美國肯塔基大學萊克星頓老年醫學院生理學系桑德斯布朗中心研究者對載脂蛋白E亞型與AD病理的大腦神經炎癥狀態的關系進行分析，樣本源自肯塔基大學阿爾茨海默病研究中心的人類顳上回和顳中回的冷凍腦組織，包括具有AD病理的APOE-ε3/3或APOE-ε34/4參與者大腦，及無AD病理的APOE-ε3/3參與者，采用NanoString人類神經炎癥譜測定757個炎癥相關基因的轉錄水平。

　　圖1 樣本處理與實驗設計

圖2 AD對神經炎癥的影響

　　圖3 載脂蛋白E亞型對AD神經炎癥的影響

圖4 P2RY12免疫組化觀察APOE亞型與小膠質細胞

　　研究結果發現與APOE-ε3/3AD相比，APOE-ε4/4-AD個體的重要通路受損，與小膠質細胞激活（SALL1）、運動性（FSCN1）、表觀遺傳學（DNMT1）等相關的基因表達發生了改變，同時P2RY12免疫組織化學提示，APOE-ε4/4-AD個體小膠質細胞激活減少。我們的結果表明，APOE-ε3對AD病理學有反應，同時可能具有有害的長期炎癥反應，而APOE-ε4對病理學反應減弱。總的來說，載脂蛋白E亞型似乎可以調節大腦對AD型病理學的免疫反應。

　　此項研究發現，APOE-ε4人群的神經炎癥通路受損，與以往認為的APOE-ε4誘導神經炎癥、Aβ病理存在區別，本研究的團隊認為差異可能源于樣本量小，以及灰質、白質混合勻漿等方面。同時，英國卡迪夫大學進行的臨床數據研究中，亦未發現APOE?2或?4等位基因的數量與認知能力下降率之間存在關聯。從而提示，目前已有的APOE危險因素理論均有待深化與補充。

　　原始出處：

　　Kloske CM, Dugan AJ, Weekman EM, et al. Inflammatory Pathways Are Impaired in Alzheimer Disease and Differentially Associated With Apolipoprotein E Status. J Neuropathol Exp Neurol. 2021 Sep 6:nlab085. doi: 10.1093/jnen/nlab085. Epub ahead of print. PMID: 34486652.

　　Katzourou I, Leonenko G, Ivanov D, et al. Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Cognitive Decline in Alzheimer's Disease Is Not Associated with APOE. J Alzheimers Dis. 2021 Aug 30. doi: 10.3233/JAD-210685. Epub ahead of print. PMID: 34487047.