盤點2014年：中國生命科學領域5項研究重大事件

　　“干細胞多能性與體細胞重編程”項目啟動

　　9月21日，由中科院廣州生物醫藥與健康研究院裴端卿研究員承擔的國家自然科學基金“干細胞多能性與體細胞重編程”創新研究群體項目正式啟動。據介紹，今年生命科學領域一共啟動5個團隊項目，其中4個團隊在北京，另外一個團隊在廣州。

　　“干細胞多能性與體細胞重編程”創新研究群體將以多能干細胞調控網絡及其定向分化機制、體細胞重編程、轉分化為研究方向；從表觀遺傳學、細胞生物學以及化學生物學等多個層次闡明“細胞命運如何轉變”；將在建立細胞命運調控的理論體系基礎上，進一步開發和優化體細胞重編程等干細胞相關技術，并有效獲得治療用的功能性細胞（神經前體細胞和肝臟細胞），在驗證相關細胞在動物疾病模型中的安全性和有效性的基礎上，積極推動再生醫學事業開展。創新研究群體采用6＋3年的資助模式，首期資助1200萬。

　　單倍型移植供者的“優化選擇法則”被發現

　　8月下旬，《Blood》期刊發表了北京大學血液病研究所黃曉軍教授關于“單倍型造血干細胞移植供者優化選擇”的研究論文。該成果發現了單倍型移植供者的“優化選擇法則”，可有效降低移植合并癥發病率，提高患者生存率。該論文被選為《Blood》當期封面焦點文章，由主編BobL·wenberg教授在卷首特別推薦，并授權免費獲取全文。

　　異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）是治愈血液病最有效方法，由于免疫屏障的存在，長期僅限于人類白細胞抗原（HLA）相合的情況下進行：但同胞（兄弟姐妹）間僅25%HLA相合幾率，隨著我國獨生子女家庭成為主流，同胞相合供者日漸匱乏；而中華骨髓庫等非血緣供者庫捐獻成功率僅11%。因此，供者來源缺乏是Allo-HSCT領域長期未解決的重大難題。

　　黃曉軍課題組歷經十余年系列研究，從細胞因子誘導免疫耐受等臨床前期研究逐步建立、完善了國際原創的單倍型移植技術體系——“北京模式”，達到了與人類HLA相合同胞和非血緣供者移植等同的療效。北京大學血液病研究所目前每年完成單倍型移植近400例，已發展成為全球最大的單倍型移植中心，并推廣至全國50余家移植中心及意大利羅馬移植協作組等海外中心應用。

　　《Blood》特邀德國Tübingen大學RupertHandgretinger教授在當期“InsideBloodCommentaries”欄目進行評述：與非血緣移植中HLA配型是供者選擇首要原則不同，親緣單倍型移植中供者選擇對患者移植物抗宿主病、移植相關死亡、復發率意義重大。迄今對于供者年齡、性別、親緣關系等選擇原則知之甚少，而這篇研究論文在大量臨床病例基礎上提出的供者選擇法則，可有效降低移植合并癥發病率，提高患者生存率。該法則應在其他單倍型移植模式中進一步驗證。鑒于“北京模式”覆蓋全球50%以上單倍型移植病例，這對改善大量患者生存具有重要影響。

　　首個人類早期胚胎DNA甲基化全景觀圖譜繪就

　　7月公布的一項研究成果是，北京大學第三醫院生殖醫學中心喬杰研究組與北京大學生命科學學院生物動態光學成像中心湯富酬研究組合作，繪就了世界首個人類早期胚胎DNA甲基化全景觀圖譜。這一成果日前在線發表于《自然》。此項研究對于人類認識自身早期胚胎發育過程中表觀遺傳調控機制、輔助生殖技術的安全性評估與改善以及臨床上疑難病例的診治均具有非常重要的意義。

　　該研究成果主要體現在五個方面：第一，受精前，精子和卵母細胞中的DNA甲基化程度均很高，受精后，父母的表觀遺傳記憶均被大規模擦除，到植入前的囊胚階段，胚胎的DNA甲基化水平降到最低點。第二，受精前，精子基因組DNA甲基化程度顯著高于卵母細胞，受精后，來自精子的父源DNA去甲基化速度快于來自卵母細胞的母源DNA去甲基化速度。第三，受精卵基因組DNA去甲基化過程呈現強烈的異質性，在相同發育階段的不同受精卵中，基因組DNA的甲基化程度有顯著差異。第四，在人類早期胚胎DNA甲基化組的大規模去甲基化過程中，與進化上更年輕、更活躍的轉座子相比，進化上更古老的轉座子重復序列上的DNA去甲基化程度更徹底。第五，首次發現在人類卵母細胞中的非CpG位點上存在大量的DNA甲基化，并且發現基因區的非CpG位點的甲基化程度跟相應基因的表達成正相關關系。

　　阿爾茲海默證致病蛋白樣貌首次展示

　　7月上旬，在清華大學召開的發布會上，施一公教授展示了阿爾茨海默癥發病直接相關的人源γ分泌酶復合物的精細三維結構。他表示，“好比國外科學家在100米外看一個饅頭，而我們在5米外看一個饅頭。相比此前的外國科學家只能將該蛋白酶解析到12埃的分辨率，這讓世界科學界對阿爾茨海默癥的研究向前跨出關鍵性的一步。”

　　“人類曾經花了很大氣力鑒定老年癡呆癥的起因，終于找到γ-分泌酶是最重要的‘罪魁禍首’。可一直以來的結構研究卻屢屢碰壁，在結構決定功能的科學世界里，如果連這個蛋白長什么樣都看不見，就很難解釋它的發病機理，更別提藥物研究了。”如今，獲得γ-分泌酶復合物的三維結構，已成為全球生命科學領域最熱門的研究課題之一。

　　2008年回國后，施一公迅速組建實驗團隊，也把攻克這個世界級難題的夢想帶回了清華。施一公把組里的8個學生分為3個小組，他們泡在實驗室里，從細菌、酵母、昆蟲細胞等多個表達系統中尋求突破，并最終選擇了哺乳動物表達系統。

　　經過大量系統的嘗試，以及對表達和純化方法的不斷改造和優化，歷經數年，他們最終利用瞬時轉染技術在哺乳動物細胞中成功過量表達并純化出純度好、性質均一、有活性的γ-分泌酶。通過與英國MRC分子生物學實驗室合作，對獲得的復合物樣品進行了冷凍電鏡分析和數據收集，最終獲得了分辨率達到4.5埃的γ-分泌酶復合物三維結構。

　　世界上第一次揭示葡萄糖通過轉運蛋白進入細胞原理

　　6月5日，清華大學宣布：清華大學醫學院顏寧教授研究組在世界上首次解析了人源葡萄糖轉運蛋白GLUT1的晶體結構，初步揭示了其工作機制及相關疾病的致病機理。世界權威學術雜志《自然》也刊發了這一成果，這是世界上第一次揭示了葡萄糖通過轉運蛋白進入細胞的原理，被國際學術界譽為“具有里程碑意義”的重大科學成就。

　　葡萄糖是維持人類生命的最基本能量，只有進入細胞，才能被人體利用。可細胞上包著一層不溶于水的細胞膜，葡萄糖就必須得依靠“轉運蛋白”這個“運輸機器”，才能穿過細胞膜，進入細胞。

　　如果“葡萄糖轉運蛋白”的功能缺失，將會導致糖尿病、大腦萎縮、癲癇等系列疾病，同時癌細胞的生長擴增，也需要通過“轉運蛋白”為其提供大量的葡萄糖。解析“葡萄糖轉運蛋白”的晶體結構和工作原理，就有可能人工干預葡萄糖轉運，既增加正常細胞的葡萄糖供應，治療一些重大疾病，又可以阻斷對癌細胞的葡萄糖供應，為定向“餓死”癌細胞治療癌癥提供一種科學基礎。從上世紀70年代至今，世界頂尖的科學家一直在為此攻關。我國科學家的這項突破，也是該領域50多年的研究中取得的世界級科研成果。

　　據介紹，該項成果不僅是針對葡萄糖轉運蛋白研究取得的重大突破，同時為理解其他具有重要生理功能的糖轉運蛋白的轉運機理提供了重要的分子基礎，揭示了人體內維持生命的基本物質進入細胞膜轉運的過程，對于人類進一步認識生命過程具有重要的指導意義。