1臨床資料
患者女，58 歲，全身紅斑、丘疹、鱗屑反復發作十 余年，多發糜爛、潰瘍 10 d，加重伴口腔肛周破潰 3 d。 十余年前患者無明顯誘因全身出現紅色丘疹及大小 不等的斑片，上覆銀白色鱗屑，伴瘙癢，無發熱、關節 疼痛和膿皰，當地醫院診斷為“銀屑病”，予口服和外 用藥物治療( 具體不詳) ，皮疹消退不理想。2 年前開 始自行服用甲氨蝶呤( 2. 5 mg /片) 1 ～2 片，1 次/d，服 用 2 周左右皮疹可基本消退。皮疹仍多次反復發作， 每次發作時均服用甲氨蝶呤控制病情。20 d 前因皮 疹復發，患者再次開始口服甲氨蝶呤 5 mg，1 次/d，連 續 15 d。2 年來共服用甲氨蝶呤片約 400 片左右。
10 d 前全身銀屑病皮損上出現黃豆至錢幣大小的紅 斑，其上見水皰，水皰易破裂，裸露糜爛面，主要位于 四肢伸側。同時出現惡心、腹痛腹瀉，進食后加重，大 便每日 20 余次，為黑綠色不成形大便。曾就診于當 地診所，予奧美拉唑、雷尼替丁、胃腸安及補液治療， 未見好轉。皮疹逐漸增多，部分糜爛面出現膿性分泌 物，并加深成為潰瘍，伴疼痛。3 d 前口腔和肛周黏膜 出現糜爛，疼痛劇烈影響進食。既往高血壓 7 年，血 壓最高 140 /90 mmHg，間斷服用硝苯地平，血壓控制 尚可; 雙膝關節滑膜炎 6 年，痔瘡 10 余年，治療情況 均不詳。否認糖尿病、冠心病、肝炎、結核及藥物過敏 等病史。否認手術、外傷及輸血史。 系統查體未見異常。皮膚科情況: 軀干、四肢可 見多發性暗紅色斑片、蠶豆至硬幣大小，上覆鱗屑， 可見薄膜現象和點狀出血。糜爛及潰瘍主要發生在 原銀屑病皮損處，上覆黃色膿液，以雙手背和雙下肢 伸側為重，口腔黏膜和肛周可見散在破潰糜爛面( 圖 1) 。實驗室檢查: 血 WBC 1. 79 × 109 /L，中性粒細胞 0. 40 ×109 /L，中性粒細胞比率 22. 4%，單核細胞比率 1. 1%，淋巴細胞比率 70. 9%，血 RBC 3. 66 × 1012 /L， Hb 119 g /L，Pt 84 × 109 /L; 尿常規中潛血( 2 + ) ，鏡 檢紅細胞 8 ～ 10 個/HP，余項未見異常; 糞常規未見 異常; 生化全項中總膽紅素 32. 55 μmol /L，直接膽 紅素 18. 78 μmol /L，谷丙轉氨酶 130. 8 U/L，γ-谷氨 酰轉肽酶 433. 8 U/L，膽固醇 5. 65 mmol /L，余項正 常; ESR 63 mm /h，C-反應蛋白 144. 68 mg /L; 腎功 能、電解質、乙肝二對半、丙肝抗體篩查、梅毒螺旋體 顆粒 凝 集 試 驗 ( TPPA) 、快 速 血 清 反 應 素 試 驗 ( RPR) 、艾滋病抗體、抗鏈 O、類風濕因子、抗核抗體 ( ANA) 、血和尿淀粉酶等均為陰性。胸片、腹部彩 超、心電圖未見異常。右前臂糜爛皮損組織病理示: 表皮缺失，淺表糜爛，真皮淺層水腫，小血管增生、擴 張，較多淋巴細胞、組織細胞、中性粒細胞及少量嗜 酸性粒細胞浸潤。直接免疫熒光: 表皮細胞間與基 底膜 IgG( － ) 、IgA( － ) 、C3 ( － ) 。診斷: ①尋常性 銀屑病; ②甲氨蝶呤藥疹。 治療: 入院后停用甲氨蝶呤，予靜脈補液，補充 電解質; 含慶大霉素和利多卡因的生理鹽水漱口，靜 滴頭孢米諾 2. 0 g 2 次/d、復方甘草酸苷 160 mg 1 次/d、還原型谷胱甘肽 1. 8 g 1 次/d，口服多烯酸 磷脂酰膽堿 456 mg 3 次/d; 皮下注射重組人粒細胞 刺激因子 75 μg，共 4 次，口服利可君 20 mg，3 次/d; 口服思密達、枯草桿菌二聯活菌膠囊保護腸黏膜，改 善腹瀉; 口服葉酸片 10 mg，3 次/d。皮膚糜爛和潰 瘍面予 1∶ 8 000 高錳酸鉀溶液浸浴，雷夫努爾溶液 濕敷，外涂夫西地酸乳膏。患者皮膚、口腔和肛周的 糜爛面逐漸愈合，肝功能和血尿常規等各項指標恢 復正常，腹瀉緩解，于入院第 15 天出院。
2 討論
甲氨蝶呤( methotrexate，MTX) 為二氫葉酸還原 酶拮抗劑，能與葉酸競爭二氫葉酸還原酶的結合位 點，抑制二氫葉酸轉化為四氫葉酸，影響核酸的合 成，進而抑制 DNA、RNA 及蛋白質的合成，影響細胞 的分裂。MTX 為細胞周期特異性藥物，主要作用于 DNA 合成期( S) 期。研究還發現 MTX 具有免疫抑 制活性，可抑制免疫活性細胞 DNA 的合成，抑制白 介素-2( IL-2) 的生成及中性粒細胞的趨化性，發揮 抗炎和抑制免疫反應的作用。甲氨蝶呤作為皮膚科 常用的免疫抑制劑已經有數十年的歷史，為銀屑病 系統治療的一線藥物，主要用于病情較重、用其他傳 統治療方法無效的銀屑病患者，包括紅皮病型銀屑 病、泛發性膿皰型銀屑病、關節病型銀屑病、泛發性 斑塊狀銀屑病等［1-2］。MTX 的主要不良反應: ①骨 髓抑制，常見粒細胞減少，嚴重時可致全血細胞減 少; ②胃腸道反應，表現為嘔吐、腹瀉、便血等; ③肝 臟損害，大劑量或長期用藥可引起肝臟毒性，表現為 膽紅素和肝酶升高，嚴重時可致肝硬化和纖維 化［3］; ④皮膚黏膜損害，表現為皮膚紅斑、糜爛、潰 瘍、血管炎、色素沉著，口腔和肛周黏膜可出現糜爛， 也可出現多形紅斑/中毒性表皮壞死松解癥( SJS / TEN) 等過敏反應［4］; ⑤肺毒性，罕見急性肺炎，也可 出現肺纖維化; ⑥腎臟損害，可出現少尿，血肌酐、尿 素氮升高［5］。 國內有關甲氨蝶呤藥疹的報道多為重癥多形紅 斑型或中毒性表皮松解壞死型，且多為中等或大劑 量短程使用甲氨蝶呤后出現［6-7］。有報道大劑量 MTX 靜脈輸注后 50% 的患者會發生全身性紅斑，丘 疹，偶有嚴重者可引起中毒性表皮壞死松解癥［8］。 銀屑病患者長期服用甲氨蝶呤后出現的皮膚損害較 為少見，國外報道的主要包括口腔和鼻黏膜潰瘍、牙 齦炎、唇炎，原有銀屑病皮損上可出現環形紅斑、糜 爛、潰瘍、結痂等［4］。值得注意的是這種損害幾乎 都發生于低劑量服用甲氨蝶呤的銀屑病患者，極少 見于大劑量使用本品的腫瘤化療患者，其發生機制 可能與銀屑病斑塊中快速增殖的角質形成細胞對甲 氨蝶呤異常敏感有關［4］。本例患者2 年來長期間斷 小劑量服用 MTX，每日 2. 5 ～ 5. 0 mg，每次療程 2 周 左右，反復使用，總的累積劑量約 1 000 mg 左右，仍 為中低劑量，提示皮損的發生亦有變態反應的參與。 10 d 前全身銀屑病斑塊上出現紅斑、糜爛、潰瘍，口 腔和肛周黏膜破潰、糜爛，同時出現惡心、腹痛、腹 瀉，伴有全血細胞降低，膽紅素和肝酶升高，皮損組 織病理示表皮缺失，淺表糜爛，真皮淺層水腫，小血 管增生、擴張，較多淋巴細胞、組織細胞、中性粒細胞 及少量嗜酸性粒細胞浸潤，提示患者出現甲氨蝶呤 毒副反應。本例患者的皮膚黏膜損害臨床上很容易 誤診為天皰瘡或白塞病［9］，既往病史和組織病理有 助于鑒別。此種皮膚黏膜損害的出現高度提示同時 伴隨的系統損害［4］。同時應用質子泵抑制劑、甲氧 芐氨嘧啶、非甾體抗炎藥和水楊酸類可減低 MTX 與 血漿蛋白的結合或腎臟的排泄而加重其毒副反 應［4］。治療甲氨蝶呤藥疹包括立即停藥，補充葉 酸; 予對癥支持治療，恢復受損臟器功能; 防止繼發 感染，促進皮膚破潰面愈合等，必要時應予糖皮質激 素治療。甲氨蝶呤治療銀屑病療效明顯且價格低 廉，但可發生嚴重皮膚損害和危及生命的骨髓抑制 和肝臟纖維化等嚴重的毒副作用，因此應提示患者 此藥必須嚴格在醫生的指導和監控下使用。
參考文獻略。