輪狀病毒疫苗有望克服對免疫檢查點阻斷療法產生抵抗性

　　從流感疫苗到有助于預防水痘和麻疹的疫苗，許多疫苗被廣泛用于預防傳染病。在一項新的研究中，法國研究人員提出了一個誘人的問題：輪狀病毒疫苗能否被重新利用，以克服癌癥免疫療法中出現的耐藥性？他們致力于研究對一種稱為免疫檢查點阻斷療法的癌癥治療方法產生的耐藥性（或者說抵抗性）。迄今為止，他們的研究表明這個問題可以用響亮的“是”來作答。相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Repurposing rotavirus vaccines for intratumoral immunotherapy can overcome resistance to immune checkpoint blockade”。

輪狀病毒結構圖，圖片來自eLife, 2018, doi:10.7554/eLife.37295.003。

　　論文第一作者、法國里昂癌癥研究中心的Tala Shekarian博士說，“我們發現輪狀病毒疫苗Rotateq和Rotarix具有免疫刺激性和溶瘤特性。此外，它們可以直接殺死具有免疫原性細胞死亡特征的癌細胞。在體內，腫瘤內輪狀病毒療法具有抗腫瘤作用，這種抗腫瘤作用主要是免疫介導的。”

　　迄今為止，這項研究已在細胞系和動物模型中進行，這些研究結果讓經驗豐富的科學家們感到吃驚。

　　Shekarian說：“值得注意的是，在幾種具有免疫功能的小鼠腫瘤模型中，腫瘤內輪狀病毒克服了對免疫檢查點靶向療法的耐藥性并與之協同作用。”

　　免疫檢查點阻斷療法是一種創新性的治療方法，它依賴于稱為免疫檢查點抑制劑的藥物來治療多種癌癥。這些藥物利用人體的免疫系統來識別和攻擊惡性腫瘤細胞。作為一種檢查點抑制劑藥物，派姆單抗（Keytruda）有助于引發非小細胞肺癌治療變革。

　　所有檢查點抑制劑均基于一種看似簡單的原理：癌細胞具有一種稱為PD-L1的蛋白。作為免疫系統中的關鍵細胞，T細胞具有一種稱為PD1的表面蛋白。PD-L1是起著免疫檢查點作用的PD1的配體。狡猾的癌細胞利用它們的PD-L1蛋白與T細胞表面上的PD1結合，協助它們逃避T細胞，從而允許它們增殖和擴散。檢查點抑制劑藥物可阻止癌細胞逃避和隱藏。

　　這些藥物可用于治療多種癌癥，比如霍奇金斯淋巴瘤、肺癌、膀胱癌、卵巢癌和腎癌，但是它們存在的問題在于它們有時根本不起作用。癌細胞對檢查點抑制劑產生耐藥性的方式與超級細菌對抗生素產生的耐藥性大體上相類似。一旦產生耐藥性，癌細胞就可以逃避大量的T細胞，這是因為這些T細胞再次無法阻止致命性的惡性腫瘤細胞。

　　輪狀病毒疫苗Rotateq和Rotarix已被批準，具有很高的安全性，并可以作為檢查點抑制劑的補充。

　　Shekarian報道，這項新的研究展示了現成的輪狀病毒疫苗如何可以兼作抗癌藥。這一發現表明病毒，不僅僅是輪狀病毒，具有強大的抗癌特性。無論是作為活病毒疫苗還是作為減毒病毒疫苗，這些病毒性病原體都可以讓癌細胞失活。這些研究人員在這篇論文中寫道，常見病毒的溶瘤特性可用于增強抗腫瘤免疫反應。

　　Shekarian和她的同事們強調說，盡管許多“病毒與免疫檢查點靶向療法聯合使用當前正處于積極的臨床開發中……這些療法的實施受限于制造技術上的瓶頸和臨床人員暴露風險”。他們表示，一種更快捷的方法是測試已批準的藥物或疫苗。

　　Shekarian說，“輪狀病毒疫苗是用于兒童和成年人的臨床級產品。因此，腫瘤內減毒輪狀病毒的原位免疫策略有可能在臨床中快速實施。”

　　這些研究人員在體外測試了幾種疫苗，發現輪狀病毒疫苗激活了NF-κB。這是一個轉錄因子家族，可調節重要的細胞活動，比如炎癥反應、細胞生長和細胞凋亡。他們發現，輪狀病毒疫苗在人細胞系中激活NF-κB，并阻止對免疫檢查點阻斷產生抵抗力的腫瘤。在多種腫瘤模型中，涉及活的或滅活的輪狀病毒疫苗的進一步研究表明它們顯示出持久的免疫反應，尤其是與其他的免疫療法聯合使用時。這就表明已在生產和流通的輪狀病毒疫苗可以兼作抗癌藥。

　　Shekarian說：“這種方法在臨床上的發展是是這項使用商業上可獲得的疫苗的研究的驅動力。她指出，這些疫苗對兒童是安全的，而且價格低廉，在全世界范圍內（包括不發達國家）都容易獲得。