超菌時代來臨人類濫用抗生素埋下隱患

　　新發現報道 1791年，離圣誕節僅剩20天時，音樂史上最偉大的天才音樂家莫扎特，被細菌擊倒，留下尚未完成的《安魂曲》撒手人間。

　　那個冬天的維也納城，許多年輕男子死于與浮腫相關的疾病，莫扎特也不例外。逝世前他嚴重浮腫，竟至無法上床休息。一些當時的樂迷也記錄到，他全身浮 腫、背疼并有皮疹。在官方登記簿上，死亡原因寫著“發燒和皮疹”。與其說這是最終診斷，不如說只是疾病表現出的癥狀。他到底患有何病?有人說是天妒英才， 也有人說他死于謀殺，真相到底是什么?

　　莫扎特的新死因

　　今年8月，美國《內科學年鑒》(Annals of Internal Medicine)刊發了荷蘭、奧地利與英國學者的研究報告，爆出最新觀點：莫扎特可能死于鏈球菌感染引發的腎衰竭。

　　沿著這一思路回溯，莫扎特創作《安魂曲》時已出現喉嚨腫痛現象——被鏈球菌感染的癥狀。作為一種化膿性球菌，鏈球菌在顯微鏡下呈現為串珠樣，很像一 串糖葫蘆。它十分危險，能引起各種化膿性炎癥，從猩紅熱、丹毒到新生兒敗血癥、腦膜炎、產褥熱以及鏈球菌變態反應性疾病。根據報道分析，莫扎特極可能是上 呼吸道感染鏈球菌，開始發熱并伴有典型癥狀如皮膚丘疹。一至兩周后突然出現腎小球腎炎，癥狀之一正是水腫，最終因腎衰竭而死亡。

　　在1929年弗萊明(Alexander Fleming，1881~1955)發現青霉素前，人類長久籠罩于細菌獨步天下的黑暗時代。換句話說，若非偶然、幸運或身體免疫系統強大，任何細菌感染均可能是致命的——莫扎特也難逃此劫。

　　細菌和抗生素的軍備競賽

　　事實上，對付鏈球菌感染的首選武器正是青霉素。遺憾的是，這僅是從理論上說。早在1967年，醫生就發現肺炎鏈球菌對青霉素耐藥了。所謂的細菌耐藥，是指抗生素的過度或不合理使用，導致細菌對抗生素產生“免疫力”。簡言之，這頗有些“道高一尺，魔高一丈”的意味。

　　以“構建安全未來”為題的2007年版《世界衛生報告》也談到，“另一種對公共衛生安全的威脅是病原微生物持續不斷地演變，對一些原本有效地抗生素 產生耐藥性，這是導致傳染病死灰復燃的主要因素。通過自發的突變，和不同的類別之間的基因的交換和整合，細菌能夠對抗生素產生耐藥性。”有人曾打趣地把抗 生素比作稅務局，偷稅漏稅人與稅務局玩的是貓捉老鼠，抗生素也不例外——前腳剛研制出一種新抗生素，細菌緊跟著就產生耐藥性。

　　因此，即便現代人用抗生素治療鏈球菌感染，也將頗費周折——不斷加大抗生素劑量或換用其他種類抗生素。也難怪主持莫扎特死因研究的荷蘭阿姆斯特丹大 學的理查德?澤赫姆(Richard H.C.Zegers)說道：“我認為可以把這種細菌與超級細菌耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)相提并論。”

　　“超菌時代”已來臨

　　如果善于檢索，你會發現MRSA始終與“吞噬”、“奪命”、“偷襲”、“恐怖”一類的陰暗詞匯相連。MRSA真有如此可怕?

　　MRSA是指對甲氧西林產生耐藥的金黃色葡萄球菌。甲氧西林是1959年用于臨床的半合成廣譜青霉素，原本它能有效對付金黃色葡萄球菌，可臨床使用 短短兩年后，英國就出現了首例MRSA病人。隨后，MRSA開始以驚人的速度在世界范圍內蔓延，甚至遍布全球。據估計，每年大約有10萬人因感染 MRSA 而入院治療。

　　其實，MRSA的毒性并不比普通的金黃色葡萄球菌更強，只是由于它對抗生素甲氧西林具有耐藥性，才使得治療更為困難。

　　近年來流行的MRSA變種是于1997年在紐約首先發現的，它具有被稱為PVL的毒性較強的毒素，病人感染后果會更為嚴重。以往，MRSA主要感染 住院病人，大多通過身體接觸傳播。通常，年紀較大、病情嚴重、皮膚有傷口或有管子通到體內(如導尿管)的人比較容易被感染，健康人的感染幾率很低。現在， 新的變種似已能夠感染健康人，并在美國出現多次小規模暴發。

　　中國式濫用

　　今年3月出版的《中華醫學雜志》刊登的一篇文章，對中國抗生素的不合理應用敲響了一記警鐘。該研究的組織者、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院錢家麒 教授，對上海17家二級以上綜合性醫院住院患者發生的急性腎衰竭(ARF)進行了流行病學調查，結果讓人大吃一驚。在1200例各種原因的ARF中，藥物 性ARF共347例(28.9%)。到底是哪些藥物如此“毒辣”呢?

　　你猜的沒錯，抗生素是為禍之首。結果顯示，氨基糖苷類、頭孢菌素類抗生素以及利尿劑、造影劑是最主要的腎毒性藥物。其中，抗生素導致的ARF高達 166例(47.8%)，幾近半數。研究者在報告中說，“重視高危人群，重視合理用藥可能有助于降低其發病率，改善預后(醫生對疾病結果的預測)。”拯救 過無數生命的抗生素，在被濫用的今天，搖身一變，竟成了致命的藥品。

　　與此同時，很多醫生都感嘆，在美國買抗生素的難度可比買槍大!此言不虛。

　　首先，抗生素屬較嚴格管控的處方類藥物，醫生只能根據患者具體病情和細菌感染類型，開出相應的抗生素處方。一旦違規開方，就會收到警告甚至吊銷執 照。而在國內，常見的現象倒是患者點菜樣的要求醫生開抗生素。大多醫生會按照規章辦事，為患者選擇合適的抗生素，但也有部分醫生本著“能開多開”的心態， 滿足患者所需或多開藥賺取回扣。

　　其次，美國人去藥店買抗生素，必須有醫生的處方。這意味著，沒有專業醫生的許可簽字，任何醫院的藥房或藥店，是不會賣給你抗生素的。中國雖自 2004年7月1日起實施了抗生素“限售令”，但很多藥店對此置若罔聞，一紙規定形同虛設。要知道，抗生素銷售在藥店收入中是大頭，至少占據30%江山， 如此大蛋糕拱手相讓，豈能容忍?此處插句題外話，近幾年美國百姓也總結出“無處方抗生素購買寶典”，主要有四條：去寵物店買、開車去墨西哥、去民族市場/ 便利店、網購。

　　毫無疑問，中國是名副其實的抗生素生產和消費大國。有數據為證：中國年消費抗生素原料藥約15萬噸，人均達138克(美國僅13克)，每年因抗生素 濫用導致醫療費用增長800億元，有8萬人因抗生素不良反應死亡。打個比方吧，中國人大饕抗生素，每年消費掉近10座上海環球金融中心(投資83億元); 另一方面，代價也十分高昂，每年被抗生素“謀害”的人，足以讓上海八萬人體育場滿坑滿谷。

　　慶幸的是，今年1月9日，全國基層醫療機構抗菌藥物臨床合理應用培訓計劃啟動，目的正式培訓全國約4.5萬名基層醫生，指導他們合理應用抗菌藥物。

　　絕非萬能之藥

　　抗生素被濫用，是因它早已被神化為萬能之藥，這與其既往對抗細菌感染性疾病的卓越表現密不可分。有資料顯示，當今人類壽命較100年前增加了近 20 歲，這其中，抗生素功不可沒——至少有10歲得益于抗生素的廣泛使用。比如，我們都知道白求恩手指被手術刀劃破，不慎感染葡萄球菌，最終死于敗血癥，年僅 49歲。一年之后，青霉素橫空出世，正式用于臨床。如果青霉素早點出來，白求恩也能用上的話，他就能繼續為中國人民做貢獻啦。

　　然而，日常生活里，很多人仍習慣性地把抗生素當作消炎藥使用。這到底有沒有道理?要回答這個問題，首先得明白什么是“炎癥”。醫學上，炎癥是指機體 對各種損傷因子刺激的一種防御反應，其四大表現為紅、腫、熱、痛，外加功能障礙。而刺激的種類很多，有生物性因子、物理化學性因子及免疫反應等。

　　生物性因子多為病原微生物，如細菌、病毒、立克次體、支原體、真菌、螺旋體和寄生蟲等。它們引起的炎癥稱為感染，也是炎癥最常見的原因。與此相對應 的，物理化學性因子及免疫反應所引起的炎癥，自然是非感染性炎癥。這意味著，若簡單地把抗生素視為消炎藥，用來對付非感染性炎癥，是絕對錯誤的做法。

　　即便是感染性炎癥，也得分門別類。抗生素能用以治療細菌感染性疾病，卻拿病毒感染性疾病沒轍。換言之，抗生素算得上一種特殊的消炎藥，卻只對細菌感染引起的炎癥有效果。若一有炎癥就吃抗生素，而不去先弄清引起炎癥的原因，真算不上高明之舉。

　　那么，感冒了是否應該吃抗生素?很多人也搞不清楚。事實上，感冒多由鼻病毒所引起，而抗生素不會殺死病毒。同樣，對付眼下流行的甲型H1N1流感，儲備再多的抗生素也沒用。要知道，預防病毒性疾病最好方法是接種疫苗——提前獲得抵抗力。

　　因此，普羅大眾需更新對抗生素的不正確認識，要知道抗生素絕非包治百病的萬能藥。蒼蠅拍或大火炮都能置蒼蠅于死地，前者性價比更高。對細菌感染性疾 病而言，抗生素選擇亦有嚴格指證和標準：要只選對(簡單、窄譜)的不選貴(高級、廣譜)的;一種抗生素能搞定的，絕不選兩種以上;能口服的絕不注射。因 為，過量的抗生素只會導致細菌耐藥性的加速出現。

　　不可再生資源

　　即便如此，在抗生素和細菌的這場“貓鼠”游戲里，只要不斷提高抗生素的強度和劑量，不是一樣可以大獲全勝?

　　可惜的是，想法雖好，現實操作難度卻不小。誰都知道，石油這種不可再生的礦物燃料，是現代工業的生命。但你不知情的是，抗生素在藥物界也屬于不可再生資源。

　　現代科學所研發的抗生素，主要作用機制是干擾細菌生命周期的重要環節，如阻止細胞壁合成、干擾蛋白質合成等，從而將其殺死。原本，這些策略都算殺手 锏。可頑強的細菌會不斷試錯，通過偶然的基因突變或從其他細菌獲得耐藥基因，產生耐藥性，具體表現為破壞、排出藥物，或替換藥物的作用靶點。

　　今年10月，美國科學家文卡特拉曼·拉馬克里希南(Venkatraman Ramakrishnan)、托馬斯?施泰茨(Thomas A. Steitz)和以色列科學家阿達?約納特(Ada E. Yonath)三人，就因“對核糖體結構和功能的研究”而榮膺本年度諾貝爾化學獎。具體點說，三位科學家采用X射線蛋白質晶體學技術，標識出構成核糖體的 成千上萬個原子，構建了核糖體的三維立體結構。

　　若把DNA視為細胞的指令官，核糖體無疑是具體執行者。沒錯，DNA上的指令就像是本艱深晦澀的密碼紙，核糖體的任務就是準確無疑的翻譯密碼并予以執行，最終產品是蛋白質。換言之，核糖體又能被稱為細胞內蛋白質的“合成車間”。

　　核糖體與抗生素關系密切。這不僅因為，近半數抗生素通過抑制核糖體的某些特定結構，產生殺菌作用。其更深層意義是，核糖體立體結構的清晰無誤，有助于新抗生素的設計研發，以應對當下日趨嚴重的耐藥細菌。

　　尷尬境遇

　　然而，在人類研發出新的藥物靶點或策略前，前景不容樂觀。美國亞利桑那州立大學生物設計研究所喬治?鮑斯特(George Poste)警示：“到2010年，世界上有效的抗生素有可能用完，在開發對付‘超級細菌’的新藥之前，人類可能至少有五年的時間無藥可用。”

　　的確，人類從未放棄過抗生素的研究，但近40年來，抗生素研發卻落入了尷尬境地。從1962年喹諾酮類抗生素上市，到2000年惡唑烷酮類抗生素上 市，其間竟無任何新抗生素出現。美國哈佛大學生化與分子藥理學教授克里斯多佛?沃爾什(Christopher T. Walsh)曾談到，“抗生素開發難度較大，利潤回報率卻很低，因此制藥公司不愿意開發抗生素;而現有抗生素的研發技術已經過時，要開發新抗生素必須有新 策略。”

　　那么，抗生素研發為何陷入了如此境地?

　　在美國，一種藥物從實驗室研究到最終上市銷售，平均需花費12年時間;每5000種進行臨床前試驗的化合物中，只有5種能進入后續臨床試驗，最后只 有一種得以最終上市批準。抗生素研發成功率則更低，有數據顯示約為百萬分之一，與今年2月美法戰略核潛艇在大西洋莫名相撞幾率無異。

　　此外，可用的藥物資源越來越少，能用以提煉新抗生素的生物幾已開發殆盡。要知道，用以對付病菌的抗生素，恰好來源于細菌或真菌合成的分泌物。人類已 篩選過上百萬種細菌分泌物，有效的僅十余種。目前，放線菌內可茲利用的抗菌化合物，越來越難有突破性發現。從這個角度看，“抗生素礦”幾近枯竭，人類似將 重回沒有抗生素的史前時代。要命的是，人類與細菌的新競賽卻不在同一起跑線，變異耐藥的細菌早已跑到在我們前面。不得不承認，抗生素枯竭時代業已來臨! (必須提醒大家的是，上面這段說的是國外。在國內，抗生素可謂是制藥企業最喜歡生產的拳頭產品。據悉，抗感染藥長期位居中國第一大臨床用藥地位，其中，抗 生素又占抗感染藥90%的份額，2007年國內抗生素市場整體規模就達到大約600億元。)

　　生存還是毀滅

　　對比一下吧。抗生素的歷史不過80年，細菌在地球上已存在了幾百萬年。以短暫有涯對比上古地球，細菌無疑更具智慧。再仔細想想，抗生素從未消滅過任何一種疾病，微生物也從未因人類發明了抗生素而自行絕跡(天花除外)。在細菌面前，人類必須有自知之明，多多反省并警醒。

　　普利策獎得主、美國女記者勞里?加勒特(Laurie Garrett)在《逼近的瘟疫》(The Coming Plague)一書中說：“利用高倍顯微鏡去觀察微生物世界，就會看到一種瘋狂的、拼命推擠的場面，那里的微生物不停得互相推搡，其速度之快、力度之猛， 相比之下，連午飯時間東京便道上匆匆的人流也顯得十分緩慢了。可以想象，假如微生物真有胳膊的話，它們必會不停地推搡鄰居，在永無休止的爭斗中爭取一塊生 存之地。”

　　微生物無疑是令人敬畏的!遇到敵人時，它們會緊緊抱團、一致對外——“交換基因，以對抗一種抗生素威脅。”毫無疑問，微生物也是生命一種，對外來入 侵會防守反擊，耐藥正是它們練就的本領。我們和它們生存于同一個星球，這世界是我們的，也是它們的，大家都是住客，不學著一起生存，就要一起死亡。

　　今年，恰逢青霉素被發現80周年。抗生素讓人類擺脫苦痛，見證奇跡所在，但超級細菌的頻現、細菌耐藥，又將人類置于現代醫學的困境。年中，國內曾出 版一本《致命抗生素：中國超級細菌自述》，作者非醫學專業人士，書中所述亦有插科打諢、過分夸大的嫌疑。但是，該書扉頁的幾句話卻值得我們印記。

　　“面對病菌，沒有任何藥物能夠替代抗生素。抗生素的致命危害，完全是人類的濫用造成的。所以，無論抗生素有多少錯誤，它依然是生命的太陽。本書絕不贊成‘求醫不如求己’。使用抗生素，必須要遵從醫囑。”

　　當你準備使用抗生素時，請把上面這段話讀三遍。