性染色體非整倍體異常在新生兒中發生率高達1/400，是常見的染色體異常類型之一。其中特納綜合征（45，X）、克氏綜合征（47，XXY）、超雄綜合征（47，XYY）、超雌綜合征（47，XXX）發生率較高，而核型為48，XXXX、49，XXXXX、48，XXYY、49，XXXXY等的相應類型則發病率較低。核型為47，XYY的超雄綜合征發病率約占新生男嬰的0.15%，而48，XYYY核型目前文獻報道僅見10例，49，XYYYY核型更為罕見。額外增加的Y染色體可能導致較為嚴重的臨床表現，但對這些核型患者表型的總結性文獻很少。本文報道產前診斷發現的1例49，XYYYY胎兒，并對非嵌合體的49，XYYYY核型的既往文獻進行復習，旨在供產前診斷和遺傳咨詢同行參考。
1 資料與方法
1.1 病歷資料 孕婦28歲，G4P1，孕18周，因血清學產前篩查提示唐氏綜合征高風險（風險值為1/129）于2020年6月1日來云南省第一人民醫院醫學遺傳科就診；孕12、18周2次胎兒超聲檢查未見胎兒結構異常，最大羊水暗區4.5cm屬正常范圍；近期無腹痛，無陰道流血、流液等情況。既往史：孕婦曾生育一子，現7歲，體健。曾經行人工流產2次，其余無特殊。否認近親結婚，否認家族遺傳病史。本次妊娠停經后早孕反應不嚴重，早孕期無保胎用藥史，在本院產科常規產檢無其他異常。
1.2 產前診斷方法 孕婦經遺傳咨詢后，同意接受羊膜腔穿刺手術和進行產前診斷。處置方法：簽署知情同意書后，于孕18周行超聲引導下羊膜腔穿刺術抽取羊水30mL，其中20mL羊水用于細胞培養和G顯帶核型分析，另外10mL羊水提取胎兒基因組DNA，構建文庫，連接接頭后，使用NextSeq 550AR型二代測序平臺進行胎兒低覆蓋度的拷貝數變異測序（CNV-seq）檢測，測序結果經染色體非整倍體及基因微缺失分析軟件進行生物信息學分析及注釋。
2 結果
對胎兒羊水細胞G帶染色體玻片標本顯微鏡下計數50個細胞的分裂象，均為每個細胞49條染色體；分析其中8個細胞的核型為49，XYYYY（見圖1），為極其罕見的非嵌合體超數Y染色體胎兒。
CNV-seq結果為seq［GRCh37］（1-22）×2，（X）×1，（Y）×4，提示該樣本每個細胞具有4個Y染色體的DNA拷貝（見圖2），CNV-seq的檢測結果與染色體核型分析結果一致。
經查詢文獻，迄今國內外共報道5例已出生的非嵌合體49，XYYYY患者（患兒）和1例胎兒。出生后年齡從4個月齡至30歲不等，均出現智力和語言發育障礙、攻擊性行為、睡眠障礙和精神異常，還有特殊面容及骨骼發育異常等臨床表現，這些病例的主要特征匯總見表1。本文孕婦及家屬經產前診斷遺傳咨詢后，自愿選擇了終止妊娠。查詢中文文獻數據庫，尚無非嵌合體的49，XYYYY核型報道。
3 討論
攜帶3條和4條Y染色體的超數Y染色體病例十分罕見，已報道的病例多為嵌合體，非嵌合體的病例極其少見。目前，包括嵌合體在內的48，XYYY核型報道僅有10例，而非嵌合體49，XYYYY則更加罕見。1968年Van den Berghe 等首次報道了1例45，XO/49，XYYYY的嵌合體病例，1981年Sirota等報道了第一例非嵌合體的49，XYYYY核型。截至目前，國內僅有1例45，X/49，XYYYY嵌合體病例，非嵌合體49，XYYYY病例國內外報道的僅有6例，其中5例為出生后的患者，1例為胎兒。本文報道的胎兒為全球第7例，也是國內首次報道的非嵌合體49，XYYYY超數Y染色體胎兒。文獻報道的5例出生后49，XYYYY患者（5/5）均有智力低下、語言障礙等不良表型。病例1、2、5、6為兒童，均表現智力發育遲緩；病例3為30歲成人，表現為重度智力障礙。根據這些病例可以得出49，XYYYY患者發生智力發育障礙風險較高的結論。5個病例均有面部表型和骨骼異常情況，但具體表型不盡相同：（1）面部表型。頭顱畸形：病例2、5、6中均存在尖頭畸形，病例1也有三角頭畸形；頜骨：病例1中存在小下頜，病例3中存在下頜突出的表型；外耳：病例1、2、3、5中均存在外耳畸形，但這些畸形并不一致，病例1、3、5表現為低耳位，病例2、3為“招風耳”。（2）骨骼異常。3個兒童病例1、5、6均有運動發育遲緩，站立及行走較正常兒童晚的表現；脊柱：病例1、2、3、5中都存在隱性脊柱裂，病例1還伴有輕度脊柱側彎的癥狀；第5小指內彎的表型存在于病例1、3、6中；牙齒異常：病例1、3、4、6均存在牙齒問題，分別表現為：牙槽寬闊、部分缺牙、換牙晚、齲齒；肘關節和膝關節：病例1右手肘和膝關節活動受限，病例3肘部畸形且活動受限，同時病例1、3也都存在橈尺骨異常。綜上，49，XYYYY患者出現面部和骨骼系統異常的風險較高，但病例之間的表型可能存在一定的個體差異。生殖系統方面，非嵌合體49，XYYYY患者外生殖器可能表現正常，但成年后可能患嚴重的無精子癥男性不育。病例1出生時外生殖器發育正常，在3歲時發現睪丸發育不良；病例3是報道過的唯一的成年患者，外生殖器外觀正常，但生殖腺發育不良，精液檢查為無精癥；病例5外生殖器發育正常，但存在左側鞘膜積液。其余3個病例為胎兒和幼兒，未記錄其生殖系統情況。而嵌合體患者的生殖系統表現則不同于非嵌合體，1995年國內報道的1例14歲的嵌合體45，X/49，XYYYY患者，患有男性生殖腺發育不全癥，具體表現為外生殖器發育不全、睪丸不發育、尿道下裂以及泌尿系統的其他畸形。對于非嵌合體49，XYYYY患者的其他表型方面，可能還有身材高大、沖動、暴力和攻擊傾向等表現，少量病例可能出現自閉癥表現。病例1、2、5、6存在沖動，暴力或者攻擊性行為，病例6患兒還同時有自閉癥的臨床診斷。當然，沖動、暴力或者攻擊性行為也是自閉癥患者的常見行為特征。但報道的嵌合體45，X/49，XYYYY成年患者智力正常，也無自閉癥和攻擊傾向等異常行為表現，這可能與嵌合體中45，X細胞系占比較高（60%）有關。胎兒期的49，XYYYY患者表型可能無超聲可見的發育異常。病例4是一個妊娠23周的胎兒，引產后尸檢并未發現其他異常，但進一步檢查發現其患有胼胝體發育不全，小腦體積小且內部有一個大囊腫；超聲檢測發現其心室呈對稱性增大。本文中我們檢出的病例2次胎兒超聲檢查也并未觀察到結構異常，可能因為胎兒孕齡尚小，尚無明顯結構畸形。對49，XYYYY的形成原因，目前還沒有明確的解釋。最早在1986年Sirota等提出了精原有絲分裂的不分離以及減數分裂的不分離導致49，XYYYY的假設。目前，父親減數第2次分裂的染色體不分離是已確定的造成Y染色體多體的一個原因，有絲分裂的不分離也可能導致Y染色體的額外增多，在某些極端情況下可能是這兩種原因共同作用導致Y染色體四體。血清學產前篩查技術對49，XYYYY胎兒的篩查能力有限，但是隨著母血中胎兒游離DNA產前篩查技術的廣泛應用，48，XYYY和49，XYYYY等罕見超數Y染色體胎兒的篩查和產前診斷會逐漸增多。本文通過對49，XYYYY這種超數Y染色體的文獻復習，期待為產前診斷遺傳咨詢和臨床決策提供參考。
參考文獻略。