自主研發的“抗癌藥”緣何“遠嫁”美國

　　我們人體的免疫系統這么發達，可為什么很多人發現癌癥時，就已經是中晚期了呢？

　　原來，是因為腫瘤細胞會過度表達一種叫做IDO的酶。這個全名為吲哚胺2，3雙加氧酶的家伙，是一種免疫耐受體。在抗原的刺激下，因為IDO過度表達，免疫細胞不能被激活，沒有反應。腫瘤細胞通過過度表達IDO，逃避免疫系統的監視，令宿主的免疫系統對腫瘤細胞視而不見，所以癌癥在早期才會難以被發現。目前在前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌等多種腫瘤細胞內，都發現了IDO的過度表達。

　　這是在2000年前后的發現。此前，人們對IDO的關注，多聚集在它與阿爾茨海默癥以及神經紊亂之間的關系上。因為IDO的過度表達，會引起“神經毒素”喹啉酸的過度生成，最終導致神經元受損，引起阿爾茨海默癥等神經系統疾病。

　　可見，如果能抑制住IDO的過度表達，將有利于治療癌癥和阿爾茨海默癥等疾病。因此，IDO抑制劑是一種潛在的新靶標藥物分子。目前世界上還沒有IDO抑制劑藥物問世，關于IDO抑制劑的研發也非常緩慢。相關研究非常少，全球只有23個項目，其中有一個來自中國，是由復旦大學生命科學學院的楊青教授帶領團隊開展的。

　　楊青團隊最早在國內建立了IDO抑制劑的篩選方法和體系。在研究經費不多，項目不被大多數人認可的情況下，他們始終堅持在IDO抑制劑研究方面這一“冷門”項目的研究，潛心鉆研了十年。2014年下半年，當國際藥界對IDO抑制劑展開瘋狂角逐時，楊青團隊的研究受到了關注。盡管楊青團隊研發的IDO抑制劑仍處于臨床前研究階段，卻極具潛力，在某些方面，可以和已經進入臨床研究的美國Incyte公司研發的IDO抑制劑相媲美。

　　為了全力推動IDO抑制劑的開發和上市，今年3月，復旦大學將楊青團隊所研發的IDO抑制劑的ZL技術有償許可給美國HUYA(滬亞)公司。雙方協議，HUYA將向復旦支付一定額度的首付款，以獲得該ZL化合物除中國大陸、港澳臺地區以外的全球獨家臨床開發和市場銷售的權利。若該IDO抑制劑在國外臨床試驗結果取得優質效果，在歐盟、美國、日本成功上市，年銷售額達到不同的目標后，HUYA將向復旦支付累計不超過6500萬美元。

　　消息一出，很快引來爭議：我們國家好不容易自主研發出來的“抗癌藥”，為什么要賣給美國？難道說，以后我們反而要到國外去進口這個藥了嗎？現在就賣出了6500萬美元的價格，等我們買這個藥時，得花什么樣的“天價”啊？

　　為什么接盤的不是中國企業？

　　IDO抑制劑目前也還不是藥，它距離成為新藥報批上市，還需很長時間以及巨額科研經費，高校尚無能力承擔，而跟國外企業合作，并不妨礙繼續跟國內其他企業合作

　　如上文所述，目前世界上還沒有IDO抑制劑藥物問世，楊青團隊所研發的IDO抑制劑目前也還不是藥，只是一種具有成為藥物潛力的化合物。它距離成為新藥報批上市，還需很長時間以及巨額科研經費。按照國際慣例，通常還需10～15年的時間，以及10～12億美元(相當于65～78億人民幣)的投入，并且風險極高，成功的概率僅有千分之一甚至萬分之一。

　　根據教育部科學技術司今年5月10日發布的《2015年高等學校科技統計資料匯編》顯示，即使是年度科研經費排名全國第一的清華大學，這個“第一”也不過43.51億人民幣。為校內的一個科研項目就投入六七十億人民幣進行成果轉化，即使不考慮其風險，對于國內任意一所高校來說，也幾乎都是不可能的。因此，尋求企業合作成為一種必然選擇。

　　為什么不賣給中國的企業呢？

　　首先，并沒有“賣”。實際上，復旦與HUYA的交易形式是ZL技術的“有償許可”，而不是ZL權的轉讓，意味著并不涉及所有權的轉移。“以房屋買賣和租賃進行類比，轉讓相當于賣房，許可相當于租房。”復旦大學科技處成果與知識產權辦公室主任張慧君向《新華每日電訊》解釋道，“有償許可就相當于房屋租給租戶，但是房屋的產權還是房主的，租戶只在滿足一定條件下對房屋具有使用權。”

　　其次，HUYA通過這次交易獲得的，只是除中國大陸、港澳臺地區以外的全球獨家臨床開發和市場銷售的權利。張慧君說：“這相當于復旦有一套大房子，把其中幾個房間租給了HUYA。租出去的是什么房間呢？是不含中國大陸、港澳臺地區在內的地盤。至于代表中國大陸等的這幾間，還在復旦手中，等待有識之士。”

　　為什么境外的開發和銷售權，就不能“租”給中國的企業呢？

　　“如果在海外開發，要拿到新藥證書，之后還要銷售，這都需要龐大的成本，目前只有少數幾個跨國公司能夠做到，我們國家任何一個公司現階段都還做不到。”天津國際生物醫藥聯合研究院專職副院長史晉海說，“所以尋找外國企業合作進行海外的開發和銷售，這是必須要做的。”

　　“藥物臨床開發費時耗資，國外的臨床申報難度更高。因為每個國家都有自己的一套評價規則，在臨床的安全性等方面，有著更高的要求。而臨床申報和市場推廣不是科研院所的強項，我覺得復旦選擇許可的形式，與外國企業合作促進成果的轉化，是比較現實的一種選擇。”北京國知ZL預警咨詢有限公司副總經理鄧聲菊告訴記者。

　　早在10年前，國內就已有人和HUYA用類似方式合作過。2006年，深圳微芯生物科技有限責任公司，將其當時正在研發中的西達本胺的國際申請使用權，以2800萬美元授予了HUYA，并因此度過了公司歷史上資金面臨的最嚴重危機。此后微芯生物歷盡艱辛，終于在去年使自主研發的西達本胺獲批上市——這是中國首個用于治療淋巴癌的原創化學藥。

　　會不會再花天價從外國進口？

　　“只要該藥物通過了國內臨床試驗獲批上市，未來我們并不需要依賴到國外進口這個藥”

　　在醫藥領域，將在研藥物向外國企業進行有償許可或轉讓，并不新鮮。僅去年下半年以來，就有至少4例：

　　去年9月，江蘇恒瑞醫藥將用于腫瘤免疫治療的PD-1單克隆抗體項目，有償許可給美國Incyte公司，將至多為恒瑞帶來7.95億美元的收益；10月，蘇州信達生物制藥與美國禮來制藥集團達成三個腫瘤免疫治療抗體藥物的全球開發合作協議，總金額超過10億美元；12月，美國默沙東公司用2億美元獲得廣東中山康方生物一項抗體新藥項目的轉讓。今年1月，江蘇正大天晴的乙肝新藥，以2.53億美元將中國大陸之外的國際開發權許可給美國強生公司……

　　這些交易都來自比綜合性大學更專注于研發且資本更加雄厚的醫藥企業，交易金額也都遠超復旦大學IDO抑制劑的6500萬美元。

　　那么未來當IDO抑制劑藥物正式上市以后，是否會出現“出口轉內銷”的情況，國人反而要花大價錢去買同類進口藥呢？

　　“不會，只要該藥物通過了國內臨床試驗獲批上市，未來我們并不需要依賴到國外進口這個藥。”復旦大學科技處成果與知識產權辦公室主任張慧君向記者強調，復旦大學IDO抑制劑的國內研發和市場銷售的權利，還在學校手中，目前并沒有“租”或“賣”給任何一家企業。

　　“即使日后HUYA要把它后續研發出來的類似產品拿到國內來銷售，也會受到我們國內已經授權ZL的一定約束。”張慧君說，“我們保留了國內的權益，就是在等國內的企業來接洽合作，共促IDO抑制劑在國內的臨床開發，以及國內的市場銷售。”

　　在鄧聲菊看來，“楊青團隊研發IDO抑制劑涉及化合物的結構并不是非常復雜，我國醫藥企業及研究機構應該有能力生產相應的產品。大家對‘我們未來要買高價進口的IDO抑制劑’這種擔心，是沒有基礎的。”

　　鄧聲菊從2002年起，就在國家ZL審查協作北京中心從事醫藥化工領域發明ZL申請的實質審查工作，她根據復旦提交的相關ZL分析認為，國內企業承接起這個項目，并沒有太大的技術難度。

　　張慧君向記者表示，復旦方面非常希望有國內的企業合作開發IDO抑制劑，“支持民族產業是一方面，國內做出來以后，也可以把國外的同類藥價格壓低。”

　　比如上面提到的西達本胺，作為治療復發及難治性外周T細胞淋巴瘤的藥物，同類藥全球僅三家企業生產，其中兩家在美國，用這兩種美國進口藥，患者每月治療費用分別為28萬和14萬人民幣。深圳微芯的西達本胺去年3月正式上市后，極大地降低了國內患者的治療費用，每月治療費降低到2萬多人民幣，療效和存活性也比進口藥高。