腫瘤測序行業箭在弦上蓄勢待發

　　21世紀之所以能成為生物學的世紀，這是因為隨著百姓生活水平的提高，溫飽問題早已解決，并催生了“大健康產業”成為永不落幕的朝陽產業。2012年全世界共新增1400萬癌癥病例并有820萬人死亡，癌癥已經成為世界性難題。由于基因突變導致腫瘤形成，人以群分，腫瘤以基因突變分，二代測序為繪制腫瘤基因突變譜提供契機。腫瘤測序服務也因此成為了尚待開墾的“處女之地”。分析師堅定地認為：腫瘤測序行業，箭在弦上蓄勢待發。

　　近日，證券分析師發布《腫瘤測序行業分析箭在弦上蓄勢待發》的深度研究報告。報告開篇點題“癌癥成為世界性難題”，2012年全世界共新增1400萬癌癥病例并有820萬人死亡。其中，中國新增307萬癌癥患者并造成約220萬人死亡，分別占全球總量的21.9%和26.8%。在2012年癌癥病例統計中，中國并不是癌癥發病率較高的國家，也不是癌癥死亡率前列的國家，但是由于中國的人口基數龐大，使得中國成為了世界上癌癥死亡數最高的國家。

　　腫瘤測序勢在必行

　　基因突變“催化”腫瘤形成

　　人體細胞的基因包含有原癌基因和抑癌基因。原癌基因是細胞內與細胞增殖有關的基因，在進化中高度保守，當該類型的基因發生突變，則會使得該基因發揮的功能增強，產物增多，使得細胞過度增殖，從而形成腫瘤。

　　抑癌基因也稱為抗癌基因，在正常細胞中他們具有抑制細胞增殖的作用，當該類型的基因發生突變或者結構上的變異時，其功能則會減少或者缺失，從而無法對細胞發育、生長和分化調節產生控制，細胞則會過度增殖，從而也形成腫瘤。

　　人以群分，腫瘤以基因突變分

　　腫瘤存在著很大的異質性，不同患者即使擁有同一類型的腫瘤，但是導致其發病的腫瘤細胞內基因突變可能相差甚遠，因此腫瘤內的癌細胞也很大可能會有功能的異質性。

　　僅以非小細胞肺癌為例，目前發現約25%的患者含有基因KRAS的突變，而其它患者還有不同的導致該疾病的常見驅動基因突變，包括編碼表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）和V-RAF鼠肉瘤病毒原癌基因同源體B1（BRAF）的基因，表皮生長因子受體2（HER2）等。

　　基因組上變異的復雜性導致了腫瘤的異質性，腫瘤基因組上的變異有多種形式。基因組上的變異來源分為遺傳性的突變以及由于環境因素導致的體細胞突變，主要有四種類型。

　　基因點突變包括了基因組上單個堿基的突變和基因組上小片段的插入缺失，是最常見的基因變異類型；結構變異則主要包含了染色體缺失、重復、倒位、易位等，一般都會造成比較嚴重的后果；拷貝數變異指的是基因組上大片段（1kb以上）拷貝數的增加或減少，是人類疾病的重要致病因素之一；融合基因則是指將兩個或多個基因編碼區首尾相連，置于同一套調控序列控制之下構成的嵌合基因。

　　針對不同個體的突變基因，應當有不同的靶向藥物和治療策略，實際應用中已經有成功的案例。內德?賈瓦迪就是在腫瘤“精準醫療”前沿的腫瘤專科醫生。他曾經對已經被知名癌癥中心（例如安德森癌癥中心，西達-賽奈醫療中心等）都放棄治療的四期（晚期）癌癥患者（在2014年他接受了25個這樣的個例），針對不同病人的不同腫瘤特異性基因組病變，采用了相對應的精準治療，僅三個月之后，所有的患者都比預期的生存時間加長了，大部分患者的癌細胞消失40％到60％，而個別患者的癌細胞消失了90％。

　　二代測序為繪制腫瘤基因突變譜提供契機

　　二代測序技術，又稱為高通量測序技術，能一次并行對幾十萬到幾百萬條DNA分子進行序列測定。與傳統的測序技術比較，二代測序技術具有高通量，低成本以及測序準確率高的特點（圖表4）。

　　特別是檢測的準確率已經可以大于99.9%，這些優勢也使得該項技術很適合檢測腫瘤的基因突變。

　　腫瘤測序相關政策暖風頻吹

　　美國提出“精準醫療”計劃

　　早在2012年英國政府就已經發起了“10萬基因組計劃”。2015年1月20日，奧巴馬在國情咨文演講中提出了“精準醫學”計劃，呼吁美國增加醫學研究經費，推動個體化基因組學研究，依據個人基因信息為癌癥及其他疾病患者制定個體醫療方案。

　　國內政策在探索中前行

　　2014年2月份CFDA突然叫停所有的基因檢測項目和基因測序儀生產。緊接著，3月份開始進行測序技術臨床應用試點的申報工作。

　　隨后，從2014年7月批準華大基因（BGI）的測序儀器和部分測序產品，2015年3月公布了第一批腫瘤診斷與治療項目高通量基因測序技術臨床試點單位名單。從CFDA和衛計委去年到現在的一系列動作看出，國家對于基因測序市場的態度既謹慎但同時也非常積極。2015年3月11日，科技部召開國家首次精準醫學戰略專家會議，首次提出中國精準醫療計劃，目前相關部委正在就這筆經費的籌集與投向等進行研究論證。

　　癌癥病例“野蠻生長”

　　全球癌癥患者激增

　　世界衛生組織發布的《2014年世界癌癥報告》指出全休癌癥負擔正在不斷加重，8個死亡病例中就有1個就是癌癥，依靠治療無法有效地遏制癌癥蔓延，預防才是控制它最具成本效益的長期策略。全球癌癥病例預計癌癥新增病例會從2012年的1400萬，遞增至2025年的1900萬，到2035年將達2400萬。2012年到2035年的復合增長率為23.7%。

　　中國癌癥患者數量增長不容樂觀

　　2012年全世界共新增1400萬癌癥病例并有820萬人死亡。其中，中國新增307萬癌癥患者并造成約220萬人死亡，分別占全球總量的21.9%和26.8%。此次統計的世衛數據略低于中國自己的統計，根據全國腫瘤登記中心發布的2012年數據，中國每年新增癌癥病例約350萬，約有250萬人因此死亡。在2012年癌癥病例統計中，中國并不是癌癥發病率較高的國家，也不是癌癥死亡率前列的國家，但是由于中國的人口基數龐大，使得中國成為了世界上癌癥死亡數最高的國家。

　　我國癌癥生存率需引起重視

　　過去十年，中國男性的肺癌高發，女性乳腺癌高發。發病率排名前列的有：結直腸癌、男性前列腺癌、女性乳腺癌、甲狀腺癌、宮頸癌等。同時在五年生存率上，肺癌僅只有16.1%，而接下來依次為胃癌（27.4%），肝癌（10.1%）以及食管癌（20.9%）和結直腸癌（47.2%）。

　　腫瘤測序市場前景看好

　　腫瘤測序服務------尚待開墾的“處女之地”

　　據BCC預測，測序服務將是整個產業鏈中市場增長最快的，從2011年不超過10億美元到2016年35億美元，復合增長率為29%。根據Illumina的預估，基因測序服務市場容量有200億美元，其中，腫瘤學120億美元、生命科學50億美元（包括生命科學工具、復雜病癥，農業基因以及影響因子和宏基因組）、生育和基因健康20億美元（孕婦和新生兒童的

　　檢測，以及基因健康）、其他應用10億美元。現階段，國內測序的臨床服務在產前檢測方面應用較多，而腫瘤基因測序市場則還處于待開墾狀態。

　　國內腫瘤測序市場“小試牛刀”

　　2014年3月，國家衛生計生委醫政醫管局發布《關于開展高通量基因測序技術臨床應用試點單位申報工作的通知》，其中明確了申請試點的四個基因測序項目包括產前篩查、遺傳病診斷、植入前胚胎遺傳學診斷、腫瘤診斷和治療。2014年12月22日，國家衛生計生委醫政醫管局發布第一批基因測序臨床試點名單，但是這些臨床試點僅包含前三個項目，而腫瘤診斷和治療臨床試點單位的確定遲遲未出，可見對此的謹慎。

　　國家衛生計生委醫政醫管局于2015年3月終于發布了第一批腫瘤診斷與治療項目高通量基因測序技術臨床試點單位名單。其中，杭州迪安醫學檢驗中心、深圳華大臨床檢驗中心、廣州達安臨床檢測中心以及中南大學湘雅醫學檢驗所作為第三方檢驗所也位于榜單之中，對于獲批的這些公司將具有明顯的先發優勢。

　　腫瘤測序的先發優勢相較于無創產前篩查會顯得更加明顯。首先，腫瘤領域的基因測序是精準醫療最重要的組成部分，其應用將覆蓋腫瘤的易感基因檢測，早期篩查，疾病確診，個性化用藥指導，隨診與療效評價等眾多治療環節；其次，腫瘤作為人類壽命的頭號威脅其發病率和消費剛性遠超產篩市場；同時，腫瘤診斷的高通量測序相對于無創產前篩查，其數據解讀難度更大，而且基因突變和腫瘤關系的個性化解讀需要有足夠多的樣本數據支持。

　　腫瘤測序市場細分領域漸露雛形

　　腫瘤測序市場應用領域根據對癌癥指導時間點可以大致分為四種，包括癌癥的超早期篩查，化療靶向藥物指導，癌癥預后的監控、最后的風險評估以及基因治療指導。癌癥超早期基因篩查已于2014年陸續進入市場，隨著大公司樣本數據的積累以及價格的下降（目前普遍都在上萬元以上），該應用會越來越多地得到認可；化療用藥指導的應用最為成熟，市場競爭比較激烈；腫瘤愈后監控呈現出剛需的市場前景，但還須獲得醫院的認可；腫瘤基因治療一直處于研究階段，世界范圍內均未實現突破，商業化路途較為遙遠。

　　測序服務下游應用市場超百億美元：據BCC預測，測序服務將從2011年不超過10億美元增長到2016年35億美元，復合增長率為29%。根據Illumina的預估，基因測序服務市場容量有200億美元，其中，腫瘤學120億美元、生命科學50億美元（包括生命科學工具、復雜病癥，農業基因以及影響因子和宏基因組）、生育和基因健康20億美元（孕婦和新生兒童的檢測，以及基因健康）、其他應用10億美元。現階段，國內測序的臨床服務在產前檢測方面應用較多，而腫瘤基因測序市場則還處于待開墾狀態。

　　在腫瘤測序服務商業模式分析方面，分析師認為，美國CLIA認證下的腫瘤測序服務規定了臨床診斷實驗室操作的規范，實驗結果的準確性、可靠性；國內腫瘤測序服務商業模式多元：大多數中小企業還是依賴于上游供應商，銷售模式包括與醫療機構，藥企等的合作；第三方檢測與醫院投放并行。