聯合團隊開發非天然α氨基酸合成新策略

8月30日，上海交通大學化學化工學院教授張萬斌團隊與中國科學院上海有機化學研究所研究員、中國科學院院士麻生明團隊合作，通過雙手性金屬協同催化，實現了烯烴構型和中心手性的綜合控制，為具有不同立體化學特性，即含有Z-和E-烯烴部分及R-和S-手性中心的光學純分子的立體發散合成提供了一個潛在的通用策略，為藥物設計以及蛋白質和肽修飾提供了更多選擇。相關研究發表于《科學》。

自然界中生命的起源與演化，依賴于20種天然氨基酸。將具有潛在生物正交活性的烯烴引入到α-氨基酸中，不僅能夠極大豐富其分子生物學效能，也為肽和蛋白質的后期快速修飾開辟了新的途徑。

烯烴可以進行多種后期轉化，為結構多樣的非天然α-氨基酸的快速合成提供了一個強大且通用的平臺。具有不同立體化學的分子，往往表現出截然不同的生物活性，開發一種高效且通用的催化策略，用于構建含有烯烴的非天然α-氨基酸的所有立體異構體，具有重要研究意義。

其中，精準控制碳碳雙鍵的Z/E構型一直是有機合成化學發展中最為基礎且極具挑戰性的研究課題之一。

研究團隊選用碘苯、4-甲基苯基聯烯和醛亞胺酯作為模型底物，系統評估了兩種手性金屬催化劑，最終確定了最優的Z-和E-反應條件。

研究人員首先對芳基碘底物的普適性進行了考察，在不同條件下均顯示出優良的耐受性。隨后，研究團隊考察了一系列芳基和雜芳基取代聯烯的底物適用性，發現這些底物都能順利進行反應，并以中等到高產率得到相應的Z-和E-三取代烯烴，烷基取代的聯烯同樣也是該反應的有效底物。此外，一系列源于天然和非天然氨基酸的α-取代醛亞胺酯底物，都能以立體發散的方式制備含有Z-和E-三取代烯烴的非天然氨基酸。

在此基礎上，研究團隊對Z-和E-選擇性來源的機理進行了探索。結果顯示，在鈀/手性二茂鐵雙膦配體的反應體系下，遷移插入是立體決定步驟，生成的中間體，被親核試劑直接進攻得到E-選擇性產物。在鈀/亞磷酰胺配體的反應體系下，親核進攻是立體決定步驟，親核試劑選擇性進攻中間體，得到Z-選擇性產物。控制實驗表明，手性銅和手性鈀催化劑通過綜合調控中間體的熱力學穩定性以及這些中間體對前手性親核試劑的反應活性，從而實現高的Z-和E-選擇性。

通過π-烯丙基金屬化學實現含三取代烯烴的非天然α-四取代氨基酸的立體發散性合成。圖片來源于《科學》

相關論文信息：https://doi.org/10.1126/science.ado4936