美科學家開發瘧疾疫苗：接種弱化活瘧原蟲

　　2016年4月,中國報告了最后一例本地原發瘧疾病例，5年多之后，世界衛生組織（WHO）宣布中國通過消除瘧疾認證。然而，在全球范圍內，瘧疾負擔依然嚴重，尤其在非洲這片重災區，每年全球瘧疾病例的90%以上均在非洲。

　　美國國家過敏和傳染病研究所瘧疾免疫和疫苗學實驗室主任Patrick Duffy教授等人認為，全球瘧疾負擔下降趨勢停滯的情形下，具有持久免疫力的疫苗開發迫在眉睫。北京時間6月30日晚間，頂級學術期刊《自然》（Nature）在線發表了Duffy及其同事的一篇論文，題為“Two chemoattenuated PfSPZ malaria vaccines induce sterile hepatic immunity”，報告了一種瘧疾疫苗策略：接種弱化的瘧原蟲然后使用預防性藥物治療，在包括56名被試的試驗中展現了高水平的保護力。

　　《自然》同期還刊發了來自西雅圖兒童研究所全球傳染病研究中心的Nana K. Minkah等人觀點評論文章。Minkah等人評價道，Duffy等人報告了一種使用活的、完整的惡性瘧原蟲的疫苗接種策略，提供了高水平的預防感染的保護，“這項工作是在尋找有效的瘧疾疫苗方面取得的重大進展。”瘧疾由惡性瘧原蟲（Plasmodium falciparum）這種寄生蟲引起，經由受感染的蚊子叮咬傳播。在人體內，孢子狀的寄生蟲稱為子孢子（sporozoite），會進入肝臟并在肝細胞中復制。隨后數以千計的感染性寄生蟲被釋放進血流，感染紅細胞。人類感染的第一階段發生在肝臟，在肝期不會出現任何疾病癥狀，第二個階段發生在血液中，但在血液期會引發疾病甚至死亡。

　　盡管在140年前，科學家已經確定瘧原蟲為瘧疾病原體，但至今尚未有一種對瘧原蟲感染提供高水平保護的疫苗進入市場。瘧原蟲大約有5300個基因，其基因組的復雜性以及寄生蟲復雜的生命周期阻礙了疫苗的研制。

　　孢子蟲和肝期一起被稱為PE期，50多年前開始就一直是瘧疾疫苗開發的目標。Duffy等人在論文中簡要回顧了瘧疾疫苗的研發歷史。上世紀80年代，葛蘭素史克（GSK）就開始開發瘧疾候選疫苗RTS.S（商品名Moquirix），該疫苗針對惡性瘧原蟲孢子蟲的一種主要表面蛋白，即環孢子蟲蛋白CSP，此前的臨床試驗顯示，該疫苗可預防約40%的瘧疾病例，其中包括約30%危及生命的重癥瘧疾。

　　然而，考慮到使用單一蛋白疫苗方法的局限性，使用感染肝臟但不導致瘧疾的活體PE寄生蟲的疫苗逐漸受到更大的關注。用復制缺陷惡性瘧原蟲輻射減毒孢子蟲(PfSPZ-RAS)免疫，是迄今為止研究最多的全寄生蟲疫苗。候選疫苗Sanaria PfSPZ，即對同源(即疫苗中相同的惡性瘧原蟲株)和異源(不同的蟲株)的CHMI（受控人類瘧疾感染）情形和非洲自然傳播環境下均具有保護作用。

　　在這項最新的研究中，Duffy及其同事優化了化學預防接種(CVac)方案，也就是在乙胺嘧啶(PYR)或氯喹(CQ)的預防性下，接種無菌、純化、低溫保存、感染性惡性瘧原蟲孢子蟲(PfSPZ)，乙胺嘧啶和氯喹可分別殺死肝期和血期寄生蟲。

　　研究團隊為56名健康成年志愿者提供免疫接種，幾天后為志愿者提供一劑乙胺嘧啶或氯喹。他們評估了疫苗對同源和異源的受控人類瘧疾感染(CHMI)免疫3個月后的療效。

　　研究發現，更高劑量的疫苗和更高水平的疫苗效能有關。PfSPZ-CVac(PYR)的劑量增加4倍后，疫苗對同源的CHMI保護效力從22.2%提高到87.5；在高劑量下，疫苗對異源CHMI的保護效力為77.8%。PfSPZ-CVac(CQ)方案更佳，使用大劑量氯喹的同時用感染性孢子進行免疫，針對巴西發現的7G8蟲株，在6個人身上實現了100%的保護效果，時間長達三個月。這驗證了重要的非特異性保護效果，因為有效疫苗必須對各種各樣自然循環的惡性瘧原蟲蟲株都有保護力。Minkah等人也同樣提到一點，開發成功的瘧疾疫苗的一個重大障礙是全球惡性瘧原蟲菌株的大量多樣性。

　　Minkah等人同時評價指出，這一報道的疫苗仍有幾項局限性需要關注。其中最令人關切的是，這一活寄生蟲疫苗需要嚴格遵守服用伴隨藥物的規定，以預防疫苗接種引起的瘧疾。這在受控臨床試驗中是可行的，但如果給數十億人接種疫苗，就很難實施。

　　另一個需要考慮的問題則是，目前任何全寄生蟲疫苗戰略都需要在活蚊子中生產子孢子，因此在擴大生產方面面臨巨大挑戰。