糖基化與免疫

　　 蛋白糖基化是真核生物常見的蛋白質翻譯后修飾過程，合成后的或正在合成的蛋白質在糖基轉移酶的作用下，將活化的單糖加到肽鏈上。根據糖與肽鏈中氨基酸的連接方式不同，可將糖基化修飾分為三種形式：N-糖苷(N-glycan)、O-糖苷(O-gly-can)、糖基磷脂酰肌醇(glycosylphosphatidylinos-itol，GPI)。蛋白質經糖基化修飾后產生數千種具有獨特生物活性糖蛋白，參與到機體生命活動的各個領域中。其中，蛋白糖基化與機體的免疫反應息息相關，如人類的ABO(H)血型系統就是由于人紅細胞表面H抗原的糖基化方式不同而形成的，H抗原上添加GalNAc殘基則轉化成A抗原，添加半乳糖殘基則轉化成B抗原，而未經修飾的H抗原就是O型血紅細胞表面抗原。幾乎所有參與天然免疫和應答免疫中的免疫分子，如免疫球蛋白、細胞因子、補體、黏附分子和主要組織相容性復合物分子均屬于糖蛋白。蛋白糖基化影響免疫分子的結構和功能，從而影響機體對抗原的應答反應。

　　糖基化與體液免疫

　　糖基化參與B細胞的活化過程

　　體液免疫是從B細胞的活化開始的。B細胞表面受體(BCR)識別抗原是B細胞活化的第一信號。BCR復合物由膜型Ig(mIg)與IgA/IgB組成。糖基化狀況對BCR復合物的功能有重要的影響。BCR復合體中的mIg在B細胞膜上有嚴格的立體構象，這種構象若被破壞，就不能有效地識別接觸和結合抗原。糖基化在維系mIg立體構象中起重要作用，糖基化程度低下，會使mIg肽鏈缺乏剛性；糖基化過度，會遮住mIg的抗原結合位點，影響與抗原的結合。CD22是B細胞抑制性輔助受體，對BCR復合物識別抗原產生的信號起抑制作用。CD22由B細胞本身表達，識別的配體是唾液酸聚糖分子，當自身反應性B細胞通過其BCR識別結合自身細胞表面的抗原后，其CD22識別結合自身細胞表面的唾液酸聚糖分子，使BCR和CD22發生交聯，激活蛋白酪氨酸激酶，使CD22胞漿區免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIM)中的酪氨酸磷酸化，從而抑制B細胞活化。而病原微生物細胞表面一般不表達這種唾液酸聚糖分子，可以刺激B細胞產生應答。因此，B細胞在激活過程中伴隨著去唾液酸化以從CD22介導的抑制中釋放BCR。

　　糖基化影響免疫球蛋白（Ig）的結構與功能

　　球蛋白合成過程中，其多肽鏈在內質網上開始加入糖基，隨之轉移至高爾基復合體，仍進行著部分糖基化修飾，最后成熟的免疫球蛋白在高爾基體的分泌囊泡內進行包裝并轉移至細胞膜上。高等脊椎動物體內免疫球蛋白的寡糖序列由分泌抗體的細胞糖基轉移酶和糖苷酶水平決定。糖鏈一般連接在Ig的Fab、Fc及絞鏈區。在IgG，IgA，IgD中，連結Fab與Fc的絞鏈區由二硫鍵形成；而IgE，IgM的絞鏈區含有N-聚糖和O-聚糖，這使得它們的結構缺乏柔韌性。Ig輕鏈分子中糖含量為整個免疫球蛋白含量的2%～3%左右，而重鏈中糖含量相對較高，為12%～14%左右。

　　免疫球蛋白的聚糖功能眾多，能維持免疫球蛋白的水溶性和特定構象，參與免疫識別與結合。IgA通過其N-聚糖結合病原物并介導清除，IgD的N-聚糖是合成、分泌必需的，IgD和IgA的O-聚糖則能保護則能保護擴展鉸鏈區不被蛋白酶水解并能結合病原體，IgG的N-聚糖不僅輔助IgG維持四級結構和Fc的穩定性，也是Fc與Fc受體實現最佳結合所必需的。

　　經典的免疫球蛋白可根據其重鏈穩定區的不同及不同的二硫鍵化分為不同的種類，而近年來有人根據免疫球蛋白糖鏈功能的不同而將其化分為三種:G0型、G2型、S2型。G0型IgG的Fc糖鏈末端缺乏半乳糖，暴露N-乙酰葡萄糖殘基（Glc-NAc）；G2型IgGFc糖鏈末端有兩個半乳糖殘基（正常情況下IgG的主要糖型）；S2型IgG的Fc糖鏈末端暴露有兩個唾液酸殘基。類風濕關節炎患者由于體內半乳糖轉移酶對底物的親和力低，G0型的IgG比例明顯升高，其上暴露的N-乙酰葡萄糖殘基與甘露聚糖結合凝集素相互作用，激活補體的級聯反應，使補體攻擊關節腔而產生類風濕。S2糖型IgG（以及末端有一個唾液酸殘基的S1型IgG）的Fc受體親和力低，具有抗炎性作用。最近的一項研究表明，IgG與Fc受體之間的相互作用取決于它們雙方的糖結構。

　　Kaneko等在小鼠上做了一項試驗，表明帶有唾液酸殘基的IgG與Fc受體的結合力降低。作者希望此種唾液酸化的IgG能用于由免疫炎性反應而引起的血小板減少癥的治療中。然而，由于人與小鼠IgG的種屬差異，唾液酸化的IgG在人體內的作用還有待于進一步研究。

　　糖基化在補體凝集抗原中的作用

　　補體系統是主要的體液免疫效應機制之一，補體系統各組分均為糖蛋白。激活途徑中的糖蛋白多數在肝臟細胞、巨噬細胞或淋巴細胞中合成，一般包含1～8個N-糖基化位點。這些聚糖在補體激活反應中起著很重要的作用，如C1q為六聚體，呈傘形，每一亞單位的球形頭部都含有N-聚糖，它們維持著補體的空間構象，以提高C1q亞單位與效應物結合能力。再如B因子有四個內在的N-聚糖位點，它們參與調節B因子與C3b的相互作用。補體調節蛋白DAF和CD59可通過GPI錨結合在細胞膜上，DAF能降解C3/C5，CD59與C5b-8結合，阻止膜攻擊復合物MAC形成，從而阻止補體對自身細胞的溶解作用等。

　　補體的活化過程中的甘露聚糖結合凝集素途徑(mannan bindinglectin pathway)的活化過程無需抗體參與，主要通過血漿凝集素直接識別結合多種病原微-物表面大范圍重復的糖結構（如甘露糖、巖藻糖及N-乙酰葡糖胺等），從而激活補體。在脊椎動物中，其細胞表面的上述糖結構均為其他成分所覆蓋，故不能啟動MBL途徑。藉此，MBL途徑得以識別自身細胞和非己病原微生物。