科學家揭示了酗酒、吸煙的染色質結構

你有沒有想過為什么一個人可以抽一年煙，然后很容易戒掉，而另一個人卻會上癮一輩子?為什么有些人不能控制自己不酗酒，而有些人可以接受或離開?一個原因是一個人有濫用藥物的基因傾向。由hyyejung Won博士領導的北卡羅來納大學醫學院的研究人員正在開始了解這些潛在的基因差異。他們了解得越多，就越有可能創造出治療方法，幫助數百萬與毒癮作斗爭的人。

北卡羅來納大學神經科學中心的遺傳學助理教授Won和他的同事們發現了與吸煙和飲酒有關的基因。研究人員發現，這些基因在某些類型的神經元中過度表達，這些神經元觸發其他細胞在大腦中傳遞化學信號。

研究人員在《分子精神病學》(Molecular Psychiatry)雜志上發表了他們的研究成果，他們還發現，吸煙的基因與疼痛感知和對食物的反應，以及其他藥物(如可卡因)的濫用有關。與飲酒有關的其他基因與壓力、學習以及其他藥物(如嗎啡)的濫用有關。

鑒于目前缺乏藥物濫用障礙的治療方案，研究人員還對一個公開可用的藥物數據庫進行了分析，以確定藥物濫用的潛在新療法。

“我們發現，抗精神病藥物和其他情緒穩定劑有可能為那些與藥物濫用作斗爭的人提供治療性緩解，”Won實驗室的研究生、該論文的第一作者南希·西(Nancy Sey)說。“我們相信，我們的研究為專注于創造更好的治療方法來解決藥物依賴的研究提供了良好的基礎。”

解析基因組

長期物質使用和物質使用障礙與許多常見疾病和狀況有關，如肺癌、肝病和精神疾病。然而，很少有治療方案可用，這主要是由于我們對相關生物過程的理解存在差距。

Won說:“從雙胞胎研究中我們知道，除了家庭問題或個人創傷等環境因素外，基因可能可以解釋為什么有些人使用和濫用藥物。”“基因研究，如全基因組關聯研究(GWAS)，提供了一種方法來識別與復雜的人類特征相關的基因，如尼古丁成癮或酗酒。”

Won補充說，通過GWAS，研究人員可以確定基因組中對特定性狀起作用的區域，而不是那些沒有表現出這種性狀的個體。然而，全基因組研究不能告訴我們太多關于這些區域的基因如何影響性狀的信息。這是因為這些區域通常位于基因組的“非編碼”區域。

“非編碼”指的是這些區域的基因不直接將它們的遺傳信息轉化或編碼成蛋白質，從而實現已知的生物學功能。因此，在這些“非編碼”區域實際上發生了什么仍然是未知的。

“我們想了解這些地區發生了什么，”Won說。“所以我們開發了Hi-C耦合MAGMA (H-MAGMA)，這是一個計算工具，可以幫助我們更好地理解我們在全基因組研究中看到的東西。”

在之前的一篇文章中，Won的實驗室展示了將H-MAGMA應用于大腦疾病是如何識別相關基因的，并描述了它們潛在的生物學特性。在這篇論文中，她的實驗室將工具擴展到了吸煙和喝酒。

他們從多巴胺能神經元和皮層神經元——研究人員長期以來認為與物質使用有關的腦細胞類型——開發了H-MAGMA框架。以這兩種細胞類型為重點，Won的團隊——由HHMI Gilliam研究員Sey領導——將H-MAGMA應用于GWAS與吸煙嚴重、尼古丁依賴、有問題的酒精使用和酗酒有關的發現，以識別與每種特征相關的基因。

與飲酒和吸煙相關的基因也與其他類型的物質相關，如嗎啡和可卡因。雖然阿片類藥物危機造成了有害的社會負擔，但目前還沒有關于可卡因和阿片類藥物使用的強有力的全球信息系統。因此，Won的團隊試圖確定與飲酒和吸煙相關的基因是否可以揭示潛在的一般成癮行為，基因發現可以擴展到其他物質濫用。

Won說:“我們的分析表明，吸煙和飲酒之間共享的基因表達可以被可卡因等其他類型的物質改變。”“通過表征這些基因的生物功能，我們將能夠識別潛在成癮的生物機制，這可以推廣到各種形式的物質使用障礙。”

除了各種類型的興奮性神經元，Won的團隊還確定了其他細胞類型，包括皮質谷氨酸能神經元、中腦多巴胺能神經元、gaba能神經元和血清素能神經元，這些都與風險基因有關。

有了這些發現，現在北卡羅來納大學的研究人員和其他人就有可能研究使成癮可能性大大降低的分子。

這項研究得到了美國國家藥物濫用研究所(R21DA051921, U01DA048279)的資助;國家心理健康研究所(r00mh13823, DP2MH122403);由大腦與行為研究基金會頒發的NARSAD青年研究者獎;國家科學基金研究生科研資助項目(DGE-1650116);北卡羅來納大學教堂山分校;霍華德·休斯醫學研究所的詹姆斯·h·吉列姆高級研究項目獎學金;國家普通醫學研究所(5T32GM067553)。