生科院揭示體細胞同義突變在癌癥發生中的作用

　　1月17日，中國科學院北京生命科學研究院孫中生團隊與北京大學腫瘤醫院合作在國際學術期刊《核酸研究》（Nucleic Acids Research）發表了題為Prevalence and architecture of posttranscriptionally impaired synonymous mutations in 8,320 genomes across 22 cancer types 的最新研究成果。該研究首次揭示了影響轉錄后調控的體細胞同義突變在癌癥基因組中的分布特征和臨床相關性，強調了在癌癥生物學研究中考慮影響轉錄后調控的同義突變的重要性。

　　體細胞同義突變是癌癥基因組編碼區中最常見的變異之一。孫中生研究團隊最近發現，同義突變可以通過改變RNA剪接、RNA穩定性和蛋白質翻譯來驅動癌癥發生，提示這些“沉默”突變存在未被發現的調控作用。但是到目前為止，大多數癌癥研究主要關注改變氨基酸序列的突變，而忽視了同義突變的潛在影響。因此，解讀這些“沉默”突變在癌癥發生中的作用就顯得尤為必要。RNA結合蛋白是轉錄后調控的重要參與者，其可以通過序列特異性結合基序識別它們的RNA底物，幾乎參與轉錄后調控的所有步驟。因此，在結合基序中發生的DNA突變可能會破壞RNA結合蛋白和RNA底物之間的識別，導致各種人類疾病。為了系統評估影響轉錄后調控的同義突變是否有助于癌癥的發生發展，孫中生團隊首先開發了一種有效且可靠的在全基因組中解析同義突變對轉錄后水平調控作用的新工具——PIVar（https://github.com/WeiWenqing/PIVar）。然后他們利用該工具對22個癌癥類型的8320名患者的體細胞突變數據進行整合分析，鑒定了大約23000個影響轉錄后調控的有害同義突變（pisSNVs）和2042個pisSNV基因，以及35個受到這些鑒定的pisSNVs影響的RNA結合蛋白。他們的研究首次發現癌癥中影響轉錄后調控的pisSNV的比例升高，并且高比例的pisSNV與五種癌癥類型患者的生存預后有關。他們還發現PTEN、RB1和PIK3CA等眾所周知的癌癥基因，在蛋白質功能和轉錄后調控水平上都有助于癌癥的發生。而且許多pisSNVs基因，包括UBR4、EP400和INTS1，主要通過轉錄后水平在致癌過程中發揮其功能。該項研究為揭示同義突變在癌癥發生中的作用提供了嶄新的研究視角，為用戶從轉錄后調控角度研究各種疾病的發病機制提供了一個有效且可靠的工具。

　　該項工作由孫中生研究組博士滕花景和研究生韋文青共同完成，研究生李青蘭負責了單核苷酸突變影響RNA結合蛋白結合的實驗驗證工作，此項研究得到國家自然科學基金及國家重點研發計劃項目的資助。

影響轉錄后調控的體細胞同義突變的識別流程及其在癌癥基因組中的分布