生科院發現下丘腦催乳素受體調控肝臟胰島素敏感性的機制

　　7月28日，國際學術期刊Diabetologia 在線發表了中國科學院上海生命科學研究院營養科學研究所郭非凡組的研究論文Central prolactin receptors (PRLRs) regulate hepatic insulin sensitivity in mice via signal transducer and activator of transcription 5 (STAT5) and the vagus nerve。該研究闡明了下丘腦催乳素受體 (PRLR) 通過激活STAT5，進而提高外周肝臟胰島素敏感性的分子機制，揭示了下丘腦PRLR調節外周代謝穩態的新功能。

　　近年來2型糖尿病在全球呈高度流行趨勢，其核心病理特征是胰島素抵抗。目前關于2型糖尿病的研究主要集中在肝臟等單個器官，而各個器官的交互作用對2型糖尿病影響的研究較少。中樞神經系統，尤其是下丘腦，在機體外周組織的胰島素敏感性調節中起非常重要的作用，近來已逐漸成為研究熱點。

　　PRLR是細胞因子受體家族的一員，與乳腺發育、泌乳、細胞的分裂與增殖等多種功能相關。之前關于PRLR調控代謝的功能研究主要集中在外周組織。例如PRLR全身敲除小鼠在注射葡萄糖之后，血糖水平高于正常小鼠。此研究認為PRLR主要通過間接調節胰島密度，β細胞數目和大小來調節胰島素分泌，進而調節血糖水平。該組曾研究發現了肝臟PRLR在調節胰島素敏感性方面的重要作用。但下丘腦PRLR在外周胰島素敏感性調控中的作用尚無報道。

　　目前在人類中已經發現PRLR有五種亞型，嚙齒類中有兩種。其中長型lPRLR是下丘腦的主要功能亞型。郭非凡研究組的肖斐、夏婷婷和呂子全等人在研究中分別構建了過表達和抑制IPRLR表達的腺病毒。 通過向小鼠第三腦室注射腺病毒發現，在下丘腦過表達lPRLR能夠提高肝臟的胰島素敏感性，而敲除lPRLR將降低肝臟胰島素敏感性。進一步研究證實lPRLR對外周糖代謝的調節是通過下丘腦STAT5信號通路以及肝臟迷走神經信號傳遞的。該研究還發現胰島素抵抗模型db/db小鼠下丘腦中lPRLR表達顯著低于野生型小鼠；向db/db小鼠第三腦室注射lPRLR過表達腺病毒能夠提高其全身的胰島素敏感性。

　　該研究加深了人們對中樞PRLR作用的理解，為下丘腦調節外周胰島素敏感性的研究打開新的視角。豐富了人們對各個器官的交互作用調控糖代謝的認識，有助于加強對糖尿病及相關的代謝性疾病發生機制的理解。

　　該項工作得到國家自然科學基金、科技部、中科院以及中國博后等科研基金的支持。

下丘腦PRLR調控肝臟胰島素敏感性的分子機制