在生物電產生機制的研究中發現了生物膜對離子通透性的變化。1902年J.伯恩斯坦在他的膜學說中提出神經細胞膜對鉀離子有選擇透過性。1939年A.L.霍奇金與A.F.赫胥黎用微電極插入槍烏賊巨神經纖維中，直接測量到膜內外電位差。1949年A.L.霍奇金和B.卡茨在一系列工作基礎上提出膜電位離子假說，認為細胞膜動作電位的發生是膜對鈉離子通透性快速而特異性地增加，稱為“鈉學說”。尤其重要的是，1952年A.L.霍奇金和A.F.赫胥黎用電壓鉗技術在槍烏賊巨神經軸突上對細胞膜的離子電流和電導進行了細致地定量研究，結果表明Na+和K+的電流和電導是膜電位和時間的函數，并首次提出了離子通道的概念。他們的模型 (H-H模型）認為，細胞膜的K+通道受膜上4個帶電粒子的控制，當4個粒子在膜電場作用下同時移到某一位置時，K+才能穿過膜。
另一方面，1955年，卡斯特羅和B.卡茨對神經-肌肉接頭突觸傳遞過程的研究發現：突觸后膜終板電位的發生，是由于神經遞質乙酰膽堿(Ach）作用于終板膜上受體的結果，從而確認了受化學遞質調控的通道。60年代，用各種生物材料對不同離子通透性的研究表明，各種離子在膜上各自有專一性的運輸機構，曾經提出運輸機構是載體、洞孔和離子交換等模型。1973年和1974年，C.M.阿姆斯特朗、F.貝薩尼利亞及R.D.凱恩斯、E.羅賈斯兩組分別在神經軸突上測量到與離子通道開放相關的膜內電荷的運動，稱為門控電流，確認了離子通道的開放與膜中帶電成分運動的依從性。1976年埃爾溫·內爾和伯特·薩克曼（Bert Sakmann）創立了離子單通道電流記錄技術，并迅速得到推廣應用，近年用這種技術發現了一些新型離子通道，為深入研究通道的結構和功能提供了有力的工具。
80年代初，學者們先后從細胞膜上分離和純化了一些運輸離子的功能性蛋白質，并在人工膜上成功地重建了通道功能，從而肯定了離子通道實體就是膜上一些特殊蛋白質分子或其復合物。近年，科學家應用基因重組技術研究離子通道的結構，1982和1984年，紐莫及合作者先后測定了N型Ach受體和鈉離子通道蛋白的氨基酸序列。
2018年2月26日報道，中國科學技術大學田長麟教授研究組與德國萊布尼茨分子藥物所Adam Lange及孫涵課題組合作，應用固體核磁共振、單通道電生理及分子動力學模擬等方法揭示了NaK離子通道的離子選擇性新機制。該研究成果已發表在《自然—通訊》上。