照光殺腫瘤？光熱療法進入臨床還需邁過三道坎

光熱療法是利用具有較高光熱轉換效率的材料，將其注射到人體內部，使其聚集在腫瘤組織，并在外部光源（一般是近紅外光）的照射下將光能轉化為熱能來殺死癌細胞。它具有選擇性高，全身毒副作用小，并且治療時間短（大約幾分鐘），治療效果明顯的特點。

近幾年，腫瘤的精準化治療正成為腫瘤臨床治療的趨勢。憑借著科研人員的不斷努力，光熱療法這種基于納米醫學的腫瘤治療方式逐漸進入人們的視野。

中國科學院深圳先進技術研究院生物醫藥與技術研究所研究員蔡林濤團隊聯合香港科技大學、香港中文大學（深圳）教授唐本忠團隊等，開發了新型的AIE納米氣體藥物遞送系統，首次提出基于一氧化碳氣體抑制熱休克蛋白的獨特策略，為腫瘤低溫光熱治療提供了新思路。相關研究成果近日在線發表于國際期刊《德國應用化學》。

探索低溫光熱治療新策略

除了傳統的手術、化療、放療治療腫瘤的“三板斧”外，如今針對腫瘤的靶向藥物、介入治療、免疫治療等治療手段，也為醫生提供了更多的選擇。

“光熱療法也是近幾年興起的一種非侵入性的、高度靶向的癌癥治療新方法。”天津大學生命科學學院教授王生介紹，這種療法利用具有較高光熱轉換效率的材料，將其注射到人體內部，使其聚集在腫瘤組織，并在外部光源（一般是近紅外光）的照射下將光能轉化為熱能來殺死癌細胞。

由于可以通過控制光照射位置和照射時間實現局部治療，光熱療法選擇性高，全身毒副作用小，并且治療時間短（大約幾分鐘），治療效果明顯。

“然而強激光會使局部溫度升高。若組織溫度大于60℃，蛋白質變性和細胞膜破壞會瞬時引起細胞死亡。光熱治療在殺傷腫瘤的同時，也會‘傷及無辜’，灼傷腫瘤附近正常的人體組織。而降低治療溫度又會影響治療效果。”王生說，如何在較低溫度下，特別是低于42℃進行光熱治療對于癌癥光學治療未來的臨床轉化具有重要價值。

要解決這個難題，也并非無計可施。

科學家們發現，當有機體暴露于高溫時，就會由熱激發合成一種蛋白，來保護有機體自身。這種熱應激蛋白被稱作熱休克蛋白。從細菌到哺乳動物體內都廣泛存在這種蛋白。

“在光熱治療過程中，如果抑制熱休克蛋白的合成，就能降低腫瘤細胞的耐熱性，從而實現在比較低的溫度下，殺滅腫瘤細胞還不損傷正常組織細胞的目的，使光熱治療取得很好的療效。”王生解釋。

抑制熱休克蛋白合成通常通過化學小分子抑制劑（如藤黃酸、17-AAG、JG-98等）或siRNA等實現。

但是大多數化學小分子抑制劑往往水溶性差、毒性大，而siRNA往往遞送效率低且自身不穩定，極大限制了這些方法在低溫光熱治療過程中的應用。

科研人員一直在尋找更加有效的熱休克蛋白抑制策略用于提高腫瘤低溫光熱治療的效果。

把氣體治療加入光熱療法

此次蔡林濤團隊聯合唐本忠團隊，開發了新型的AIE納米氣體藥物遞送系統，首次提出基于一氧化碳氣體抑制熱休克蛋白的獨特策略。

“目前氣體治療也是腫瘤治療中的一種新興治療策略，使用一氧化碳、一氧化氮、硫化氫和二氧化硫等氣體，在細胞、組織或有機體的各種生理過程中發揮重要的調控作用。”王生介紹，此項研究首次利用氣體調控熱休克蛋白來增強腫瘤低溫光熱治療的效果。

據介紹，該研究構建了一種腫瘤微環境觸發的AIE納米氣體藥物遞送系統，也就是“AIE納米炸彈”。當“AIE納米炸彈”與腫瘤微環境中過表達過氧化氫相遇，就會迅速釋放一氧化碳氣體。

王生介紹，“AIE納米炸彈”是一種納米雜化聚集體，由AIE聚合物光熱材料與利用羰基鐵合成的一種新型兩親性治療氣體載體材料——mPEG（CO）共組裝形成。這種聚集體在激光的激發下，可以發射強烈的近紅外熒光，并具有高達38.1%的光熱轉化效率。過氧化氫觸發納米雜化聚集體“爆炸”，在局部范圍短時間內釋放大量一氧化碳氣體。

研究結果顯示，利用“AIE納米炸彈”進行光熱治療過程中，釋放出來的一氧化碳可以有效抑制熱休克蛋白的過表達，提高腫瘤低溫光熱治療的效果。同時一氧化碳還可以在一定程度上抑制腫瘤細胞的快速增殖。

“除了此次在低溫光熱治療策略方面取得新突破外，科研人員在光熱轉換試劑、組合策略等方面也在進行積極的嘗試。”王生舉例，比如目前科研人員在提高有機光熱轉換試劑潛力方面已經取得了可觀的進步，包括增加腫瘤靶向性等。

此外，目前有機光熱轉換試劑的開發也取得了良好的進展。科研人員已經發現包括二酮吡咯并吡咯、可可堿、卟啉、聚合物等在內的許多有機物可產生良好的光熱效應。與應用、研究更廣泛的光熱治療無機材料相比，有機光熱轉換試劑因具有良好的生物降解性和易于通過腎臟清除的功能脫穎而出。此外，有機光熱轉換試劑在可再現性、控制、制備和易于合成修飾等方面具有優勢。

“我國在光熱轉換試劑材料的開發方面具有深厚的研究基礎，在國際上處于領先水平。”王生說。

2022年3月，《先進功能材料》上刊登了南昌大學教授王紅明團隊的成果，團隊設計并合成了一種以聚乙二醇（PEG）鏈作為親水錨的兩親性方酸菁（SQ）染料PSQ。在水溶液中，PSQ自發自組裝成均勻的納米球PSQ-NSs，具有強烈的近紅外吸收、高淬滅熒光、良好的水溶性、生理穩定性和生物相容性等性質，光熱轉換效率達81.2%，顯示出了可作為用于光熱治療的光熱轉換試劑的巨大潛力。

中國科學技術大學化學與材料科學學院教授江俊課題組聯合該校生命科學與醫學部教授王育才課題組，發現了一種具有類金屬電子結構的新型材料HMO，可實現對紅外光的高效光吸收，能夠極大地提升對腫瘤深層組織的光熱治療效果，同時減少副作用。2021年12月，相關研究成果發表于《先進功能材料》。

進入臨床還需突破技術難點

“雖然科研人員在光熱治療方面取得了一定的成果，但目前光熱療法還處于基礎研究和臨床研究階段，暫時還沒有大規模應用于臨床。”王生說，究其原因，主要是還有一些技術難點有待突破。

首先，激光的穿透深度有限，無法入射人體深層，因此只適用于部分淺表腫瘤，而對于身體內部的腫瘤則有些束手無策。

其次，在治療溫度的選擇上，高溫治療（50℃以上）容易引起腫瘤周邊正常組織損傷，而低溫光熱治療（42℃—46℃）則易于因腫瘤細胞內熱休克蛋白的表達而造成治療效果不佳。

第三，在光熱轉換試劑材料的選擇上，一些安全性高的有機小分子光熱穩定性較差，而穩定性較高的納米材料的潛在毒性還需要進一步研究。

“目前光熱療法主要應用在腫瘤治療方面，另外也有部分研究顯示光熱療法也可用于抗感染、肥胖治療、血管病的治療等。”王生介紹。

日前，溫州醫科大學教授王佰亮團隊在《ACS納米》上發表了最新研究，團隊開發了一種溫和的光熱納米治療平臺，該平臺通過pH響應性吩噻嗪染料的自組裝配制而成。這些具有高達84.5%的光熱轉換效率的有機納米粒子，只需要超低光劑量即可在650納米激光照射及pH5.5條件下實現有效的低溫光熱細菌抑制作用。