清華大學教授JBC破解艾滋病奧秘

　　來自清華大學，艾滋病研究中心的長江特聘教授張林琦是著名旅美中國學者、美國洛克菲勒大學艾倫?戴蒙德艾滋病研究中心首席華裔科學家，近期其研究組在《JBC》雜志上發表文章，解析了對于一種新發現，能中和高達90%的艾滋病病毒菌株的抗體，出現耐藥性病毒菌株的作用機理，指出了其中V5區的一個單殘基在其中扮演的關鍵角色，這將有助于提高這一新型抗體在艾滋病治療中的作用。

　　艾滋病令人望而生畏，據《2011年中國艾滋病疫情估計》顯示，我國艾滋病歷年報告病例數逐年上升，截至2011年底，我國存活艾滋病病毒感染者和艾滋病病人預計在78萬人，當年新發病毒感染者4.8萬人，死于艾滋病相關疾病者達2.8萬人。

　　為何這種疾病難以控制呢?研究顯示艾滋病病毒侵襲的主要是人體免疫系統的一種重要免疫細胞―――CD4細胞。早期艾滋病毒進入人體后如入無人之境，病毒在玩命地復制，到達一個非常高的頂點。然后，我們的免疫系統看到了病毒，開始抑制病毒。免疫系統有一定缺陷，不能將病毒扼殺在搖籃中，只有當病毒復制到一定程度，才能檢測到，并且只能抑制病毒復制，沒有能力清除病毒。到了后期，免疫系統與病毒經過較量之后，免疫系統消亡殆盡，病毒數量劇增。

　　2010年，美國的科學家發現兩種人體抗體可有效中和艾滋病病毒，能阻止90%以上已知的艾滋病病毒菌株侵襲人體細胞。這兩種抗體就是VRC01和 VRC02，VRC01和VRC02抗體就可附著在穩定的CD4區域內(艾滋病病毒變化多樣，但是其表面小部分幾乎不變的區域，如這一CD4結合部位)，阻止病毒“搭上”人體免疫細胞，因此這兩種新抗體能夠中和高達90%的艾滋病病毒菌株。

　　這無疑是突破艾滋病的新希望，然而近期的研究卻發現了針對VRC01的耐藥性菌株，為了解開此類耐藥性菌株的作用機理，在這篇文章中，研究人員針對帶有不同VRC01中和譜的CRF08_BC 干擾病患，分析了其兩個遺傳上相關和兩個遺傳上不相關的包膜蛋白克隆，發現了就是HIV-1包膜蛋白的V5區域中的一個單個殘基，能促進病毒逃逸單克隆抗體VRC01的廣泛中和作用。

　　研究人員建立了相關突變包膜的的假病毒模型(pseudoviruses)，發現遺傳相關克隆與遺傳非相關克隆中V5區域的互換能完全改變其對 VRC01抗體的靈敏度，突變分析也揭示出V5區域中N460位置上的天冬酰胺殘基――潛在的N-糖基化位點，是這些菌株中出現抗性的關鍵所在。

　　而且菌株抗性的變化也與VRC01結合力的差別有關，不過對于sCD4 或 HIV-1 BC 血漿池的可變結合活性，以及bnmAb b12的靈敏度并未出現什么變化。

　　由此研究人員提出V5區的N460是決定病毒菌株對VRC01特異性敏感度的一個關鍵因素，而這一長鏈以及潛在的糖基化也許是構建了空間位置阻，因此能降低結合力，增加對VRC01中和的抵抗性。

　　作者簡介：

　　張林琦博士畢業于北京師范大學生物系，畢業后即被英國愛丁堡大學選收為分子遺傳學系博士研究生。張林琦博士現任清華大學艾滋病綜合研究中心常務副主任、教授，中國醫學科學院/北京協和醫學院病艾滋病研究中心主任，美國艾倫.戴蒙德艾滋病研究中心(Aaron Diamond AIDS Research Center)研究員。目前工作主要集中在加強中美雙方在HIV/AIDS領域的基礎與臨床研究合作。張林琦博士二十多年來主要從事AIDS的基礎和臨床研究，先后獲得美國國立衛生研究院(NIH)等科研機構的研究資助8項，973項目首席科學家，科技重大專項“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治-創新型粘膜疫苗”首席科學家。作為第一和第二申請人獲得的資助經費達1047萬美元。

　　他在國際上率先與何大一教授一起從HIV-1病毒學、宿主免疫學、遺傳學(如基因突變和多態性特點)等方面，闡述了HIV-1感染和發病機制，而且建立了動態模型并提出了艾滋病的客觀評價指標，對臨床療效和預后的判斷作出了重要貢獻。 1993年起在何大一教授領導的美國艾倫.戴蒙德艾滋病研究中心(Aaron Diamond AIDS Research Center)，主要從事 "HIV感染者治療前后體內病毒學基因變異、宿主基因多態性和免疫學特征"等課題的研究。首先報道了人體不同細胞中HIV-1協同受體CCR5和 CXCR4的分布特點，發現T淋巴細胞群表面協同受體的表達水平最高。同時指出HIV-1病毒亞型與協同受體CCR5和CXCR4之間相互結合的關系，提出了是病毒表型而不是病毒基因型決定了病毒與協同受體CCR5或CXCR4結合。此外他在何大一教授指導下，通過長期觀察抗病毒治療的艾滋病患者體內的靜止細胞中儲藏的殘留HIV的動態過程，提出了病毒復制及其動態變化的模型，為徹底改進抗艾滋病的藥物治療的方針策略提供了科學的依據。研究論文分別發表在臨床醫學權威雜志"New England J. Medicine"、"Nature"等，連續五年被SCI檢索為引用頻次為國際上最高的前五名論文之列。

　　1998年張林琦博士被洛克菲洛大學校長任命為副教授和高級研究員，承擔多項重要研究課題。由于胸腺是體內產生T淋巴細胞的主要器官，對胸腺在 HIV感染過程中的研究就顯得格外地重要。他和他的同事利用實時PCR的方法，在世界上首次定量出體內胸腺的活性，并對HIV對胸腺活性的影響進行的初步的研究。這個省時、高效、高精確度的定量方法直接可以從病人的血液中得到胸腺活性的指標。更重要的他發明了多種病毒學及免疫學定量指標和方法，特別是通過胸腺細胞中RTEs基因產物的研究，提出了RTEs基因產物減少與艾滋病患者CD4 T細胞降低的速率相關的學說。這些成果為目前廣泛推廣的艾滋病抗病毒治療后的免疫重建模式奠定了可靠的定量依據。同時對進一步的開展藥物治療與免疫治療相結合的治療方案提供了科學的線索。這些病毒學及免疫學定量方法，對于HIV/AIDS臨床治療有著直接的指導意義。近年來他分別在國際上最著名的雜志(如：Nature Medicine、Nature、J Clin Invest、Lancet、New England J Med, Science和J.Exp.Med)發表論文，被SCI收錄83篇。檢索其中的31篇在近五年來被引用1891次。影響因子高達293目前，張林琦教授多次被國際會議和國內大學邀請作學術報告和合作研究，是艾滋病領域年富力強的實力派科學家。

　　2008年張林琦博士全職回國，現任清華大學基礎醫學系主任，清華大學病毒研究所所長，清華大學艾滋病綜合研究中心常務副主任、博士生導師，長江特聘教授。