測定I、II、III類殘留溶劑

藥物中的殘留溶劑是指在藥物活性成分、輔料及加工過程中使用的，但未能在凈化過程中完全去除的溶劑。對于殘留溶劑應盡可能地去除，使之符合ICH（人用藥品注冊技術要求國際協調會）指南的要求。本文介紹了應用壓力平衡頂空系統，高效、精確地測定I、II和III類藥品殘留溶劑的方法。

藥品生產過程中常常會使用大量溶劑，其中一些溶劑能決定藥品的特征（如晶形態、純度和溶解性能等），是藥品合成的關鍵。ICH和美國藥典（USP）都制定了相應的條例限制藥品中溶劑的使用量，其中ICH列出了3類對人體和環境有毒害的溶劑。直至2008年，USP限制和測定的溶劑僅有三氯甲烷、二氧六環、二氯甲烷和三氯乙烯。為與ICH保持一致，USP修改了第467章的內容，其中包含I、II、III類溶劑的全部清單、控制限量以及各溶劑鑒定、確證和定量的相關程序。

修訂版建議采用配有火焰離子化檢測器（FID）和自動頂空進樣器（HS）的氣相色譜儀（GC）分析殘留溶劑，并將測試樣品的溶劑殘留分為3個步驟：樣品篩查及鑒定（程序A）、確證（程序B）和定量測定（程序C）。本文應用壓力平衡的頂空進樣系統，將樣品引入GC-FID來分析I、II、III?這3類溶劑的殘留。

試驗

儀器設備：配有FID檢測器和頂空進樣系統（TurboMatrix HS-40）的Clarus 600 GC。TurboMatrix HS-40是基于壓力平衡的進樣系統，樣品采集量根據已知流速的氣體在一定時間內進入分析柱的體積來計算。與其他頂空技術相比，該系統精密度高、操作簡單且管路惰性化處理。不需要氣體進樣閥和其他活動部件，既減少了樣品與熱金屬樣品環接觸，又無需維護活動部件。系統包括多位樣品爐，該樣品爐具有重疊樣品瓶加熱的功能，一旦GC溫箱準備好，第2個樣品即可進樣，因此其樣品通量非常高，操作條件見表1。

建立在高通量頂空系統基礎上，Clarus600 GC具有優于同類產品的降溫速度，減少了樣品運行結束與下一樣品進樣之間的時間，具體操作條件見表2。

討論

本文分析了列表中的所有溶劑，并優化了方法的分辨率和運行時間。第467章中包含的所有溶劑在G16和G43色譜柱都獲得完全分離。在多維分離時，每一類溶劑都使用了兩種稀釋劑，稀釋劑的選擇是方法建立中非常重要的可變因素，同時材料和分析物的溶解性、沸點以及制藥公司所使用的溶劑種類等因素均需考慮。每個分析物的響應會隨所選稀釋劑的改變而改變，因此必須謹慎選擇。一些典型的非極性溶劑使用水作為稀釋劑時，可以獲得良好地響應；但一些極性溶劑則需要使用有機溶劑作為稀釋劑。

鑒定和確證殘留溶劑

程序A用于鑒定相關藥品中的殘留溶劑，使用色譜柱G43進行初步分析，所得不同稀釋劑的譜圖見圖1、3、5。程序B使用色譜柱G16對殘留溶劑進行確證。G43和G16的出峰順序不同，允許分析物在兩根正交柱上通過保留時間進行定性。分析物在G16中分離的色譜圖見圖2、4、6。

定量

通過程序A、B鑒定和確證了相關藥品中的殘留溶劑后，各分析物在程序C中被定量分析。程序C對樣品中殘留溶劑的分離條件進行了優化，根據感興趣的目標分析物的分離條件選擇準確的定量方法。

小結

本文介紹了全面鑒定、確證及定量I、II、III類溶劑的分析方法。TurboMatrix HS重疊樣品瓶加熱的功能使得一旦GC達到開始條件，體系便立即運行下個進樣程序。Clarus 600 GC的柱溫箱可快速降溫，減少了樣品間的進樣時間間隔，實現了高通量分析。文中列舉了典型殘留溶劑在G43和G16的兩維分離，且根據測試物質的溶解性和最不易揮發溶劑的沸點兩方面因素選擇了不同的稀釋劑，結合色譜柱的選擇性，可使所有I、II、III類溶劑得以分離。