武漢病毒所發現抗病毒天然免疫重要調控因子

　　近期，中國科學院武漢病毒研究所王延軼研究團隊在抗病毒天然免疫方面取得新進展。該團隊發現GPATCH3可以抑制下游信號復合物的形成，負調控RIG-I樣受體介導的天然免疫信號通路。相關論文GPATCH3 negatively regulates RLR-mediated innate antiviral responses by disrupting the assembly of VISA signalosome 在線發表在PLOS Pathogens 雜志上。

　　模式識別受體（Pattern recognition receptors，PRRs）是宿主抵抗病原微生物的第一道屏障，在細胞抗病毒天然免疫過程中發揮重要功能。RIG-I和黑色素瘤分化相關基因5（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）是RIG-I樣受體（RIG-I like receptors，RLRs）家族的成員，可以識別病毒釋放到胞漿中的RNA，通過一系列信號級聯反應，誘導I型干擾素及炎癥因子的產生，建立抗病毒免疫反應。

　　在RIG-I樣受體介導的信號通路中，接頭蛋白VISA復合物（VISA signalosome）的形成是該信號通路激活所必需的。王延軼在以往的研究中發現WDR5促進VISA信號復合物的組裝和穩定，調控RIG-I樣受體介導的天然免疫信號通路。該研究中，王延軼團隊通過對cDNA表達克隆的篩選，發現了抗病毒天然免疫中又一個重要的調節因子GPATCH3（G-patch domain containing protein）。在細胞內過量表達GPATCH3，可以抑制RNA病毒SeV誘導的IFN-b報告基因的激活；而敲低GPATCH3的表達，RNA病毒誘導IFN-B1及其下游基因的轉錄明顯增強（圖1）。

　　而且當GPATCH3的表達水平下降后，SeV和VSV的復制明顯被抑制，表明GPATCH3可以抑制細胞的抗病毒免疫反應（圖2）。

　　接下來，研究人員利用CRISPR-Cas9技術構建了GPATCH3基因敲除細胞。與野生型細胞比較，RNA病毒感染后，GPATCH3基因敲除細胞IFNB1基因的轉錄明顯增強，在GPATCH3敲除細胞中回補GPATCH3后，RNA病毒誘導的IFNB1基因的轉錄水平與野生型細胞在相似水平，進一步說明了GPATCH3可以負調控RIG-I樣受體介導的天然免疫信號通路。

　　GPATCH3作用機理研究表明，病毒可以誘導GPATCH3與定位于線粒體的VISA相互作用，阻止VISA復合物（VISA/TRAF6/TBK1）的形成（圖3），抑制RIG-I受體介導的天然免疫信號通路，利于病毒免疫逃逸。

　　該研究發現了細胞抗病毒天然免疫反應中又一個重要的調節因子——GPATCH3。通過一系列的GPATCH3敲低/敲除和過表達實驗，證實了GPATCH3可以負調控RIG-I受體介導的免疫信號通路，抑制細胞的抗病毒免疫反應。該研究同時揭示了GPATCH3通過阻礙VISA復合物形成發揮負調控作用的分子機制，有助于人們進一步了解抗病毒天然免疫信號通路的調節途徑。

　　武漢病毒所研究員王延軼為論文通訊作者，博士研究生聶映為第一作者。該研究得到了國家杰出青年科學基金（31425010）、國家自然科學基金（31321001）、中國科學技術部（2014cb542603，2015cb554302）和中科院重點部署項目的資助。