疼痛是一種令人不快的感覺和情緒上的感受，據世界衛生組織（world health organization,WHO）統計，全球每天至少有500萬癌癥病人在遭受疼痛的折磨，晚期癌癥病人疼痛發生率高達70%～80%，隨著全球對癌痛的重視，以及對三階梯鎮痛方案的推廣，腫瘤病人使用阿片類藥物也越來越多，現有1例晚期腫瘤病人使用小劑量阿片類藥物出現中毒癥狀，報告分析如下：
1.病例介紹
男性，60歲。2017年7月因“肝占位2月余”入院，入院一周后自訴間斷腹脹，后腹脹癥狀逐漸加重，腹部超聲提示腹水，行腹腔穿刺提示肝癌破裂出血伴腹腔感染，實驗室檢查：ALB30g/L，DBIL71.2μmol/L，TBIL82.6μmol/L，ALT24U/L，AST139U/L，r-GGT178U/L，Scr317μmol/L，NH326.4μmol/L。給予對癥治療后出血及腹腔感染均控制，精神可，再次復查：ALB28g/L，DBIL64.1μmol/L，TBIL72.6μmol/L，ALT19U/L，AST71U/L，r-GGT70U/L，Scr225μmol/L，NH320.9μmol/L。
病人出現肝區間斷性疼痛，考慮與肝內多發病灶有關，疼痛數字評分法（numerical rating scale,NRS）評分6～7分，給予口服洛芬待因緩釋片2片Q12h，用藥3天后復查血：DBIL51.5μmol/L，DBIL56.6μmol/L，ALT18U/L，AST116U/L，r-GGT80U/L，Scr312μmol/L，NH323.9μmol/L。由于疼痛控制不佳，換用口服羥考酮緩釋片">鹽酸羥考酮緩釋片10mgQ12h，疼痛控制可，但用藥3天后病人出現嗜睡，呼之能應，查體可見針尖樣瞳孔，直徑約1mm，體溫：36.4度，脈搏：101次，呼吸：7次，血壓：120/62mmHg。急查血象、肝腎功能、電解質、血氨、頭顱CT等，排除感染、肝性腦病、顱腦出血或占位性病變等因素。予以停用鹽酸羥考酮緩釋片，持續低流量吸氧，給予鹽酸納洛酮注射液解救，1小時后病人瞳孔擴大，直徑約2mm，測脈搏：98次，呼吸：14次，血壓：119/61mmHg。
停藥后第二天，病人神志清楚，精神可，無嗜睡，查體瞳孔等大等圓，直徑約3mm，對光反射靈敏，呼吸16次，脈搏96次，血壓134/65mmHg。
2.討論
阿片類藥物在腫瘤病人中應用廣泛，如手術的輔助麻醉、術后疼痛控制和晚期癌痛的治療等。當誤用、一次性使用劑量過大或者肝腎功能不全時，可能會出現阿片類藥物中毒。輕度或中度中毒病人會出現嗜睡、針尖樣瞳孔、血壓和脈搏下降、腸鳴音減弱等，嚴重中毒會出現昏迷伴有呼吸抑制和呼吸暫停。
在臨床上，阿片類藥物最嚴重的不良反應就是呼吸抑制，由于該類藥物受很多綜合因素（年齡、性別、體重指數、意識狀態、并存的疾病、合并應用其他藥物、基因多態性等）的影響，導致不能準確地預測呼吸抑制發生的時間及嚴重程度。有國內報道，病人使用嗎啡控釋片30mg出現了呼吸抑制的表現；而國外報道，每天服用嗎啡控釋片劑量達到3600mg，卻未見明顯不良反應。
本例病人初始鎮痛方案使用洛芬待因緩釋片，該藥為布洛芬和可待因組成的復方制劑，布洛芬為非甾體抗炎藥，通過抑制環氧化酶對痛源的炎癥組織起局部鎮痛作用，屬于第一階梯鎮痛藥，鎮痛作用相對較弱，而可待因為弱阿片類鎮痛藥，需要在肝臟代謝成嗎啡而發揮鎮痛作用。該病人機體功能以及肝腎功能較差，可待因在體內可能無法完全轉換為嗎啡，而且NRS評分6～7分屬于中重度疼痛，故使用第二階梯藥物洛芬待因緩釋片鎮痛效果不佳，另外，可待因及其代謝產物主要是通過腎臟排泄，該病人肌酐清除率低，可能會進一步增加腎臟負擔和阿片類藥物的毒副反應。用藥3天后由于疼痛控制不佳，且血肌酐較前升高，換用鹽酸羥考酮緩釋片。
羥考酮為阿片受體純激動劑，口服吸收良好，具有生物利用度高，鎮痛效果好，毒副反應小等特點。鹽酸羥考酮緩釋片是即釋和控釋雙重作用的劑型，即釋相達峰迅速，38%的藥物快速釋放，1h內快速鎮痛；控釋相藥效持久，62%的藥物精確、緩慢釋放，12h平穩持續鎮痛。該藥在輕中度肝功能不全病人中，羥考酮的應用是比較安全的，但是對于重度肝功能不全病人來說，羥考酮血藥濃度變化較大，需要調整藥物劑量為原來的2/3～1/2；另外，對于輕中度腎功能不全病人來說，由于羥考酮的代謝產物不具備活性，故與嗎啡相比，相對安全，但仍需根據臨床反應和腎小球濾過率調整劑量。
本例病人給予鹽酸羥考酮緩釋片后出現嗜睡、針尖樣瞳孔、呼吸減弱等阿片類藥物中毒癥狀，分析原因：①病人營養差，且前段時間出現腫瘤破裂出血以及腹腔感染，雖都已控制，但整個機體功能下降。②雖然羥考酮在輕中度肝功能不全病人中應用相對安全，但病人肝內多發轉移，肝硬化失代償期，肝臟代謝能力較正常人差，故這也是導致中毒的原因之一。③病人腎功能差，肌酐清除率低，不能有效的將阿片類藥物及代謝產物排出，使得藥物在體內蓄積，血藥濃度比腎功能正常時高，而病人疼痛狀態又未能達到相應程度，故出現中毒癥狀。
該病例提示我們，對于中重度的癌痛病人，初始方案應弱化二階梯治療，對于肝腎功能差的病人，選擇阿片類藥物需慎重，應避免選擇可待因。另外，雖然使用小劑量阿片類藥物，也應根據病人的實際情況，如機體狀況、肝功能、腎小球濾過率等指標，隨時調整用藥劑量，避免因藥物代謝等問題而導致中毒，同時應密切觀察所有使用阿片類藥物的病人用藥后呼吸情況、瞳孔反應等，早發現、早治療，保障病人用藥安全。