昆明動物所揭示自噬參與帕金森疾病發生的作用機制

發布時間：2015-10-08 15:55 原文鏈接：昆明動物所揭示自噬參與帕金森疾病發生的作用機制

　　帕金森疾病（Parkinson’s disease，PD）是一種常見的神經退行性疾病，患者主要表現出運動障礙，包括運動遲緩、肌強直、姿勢異常與靜止性震顫等。其病理特征表現為黑質致密區多巴胺神經元丟失和路易小體的形成。目前，全球有六百多萬人正遭受帕金森病的折磨，隨著我國人口老齡化的加劇，PD帶來的社會負擔日漸沉重。MPTP是一種選擇性破壞多巴胺神經元的神經毒素，其作用機制為抑制線粒體復合物I的活性，導致線粒體功能紊亂，表現為細胞內活性氧（ROS）的升高、線粒體膜電位崩潰、ATP消耗，最終導致多巴胺神經元損傷和死亡。目前，MPTP被廣泛應用于構建各種PD動物模型。然而，MPTP導致多巴胺神經元損傷的具體分子機制和信號途徑還有待闡明。

　　自噬是一種細胞自身降解細胞器和錯誤折疊蛋白的過程。大量研究表明，線粒體自噬在PD的發生發展中發揮重要的作用，但自噬在PD疾病中的具體作用機制還不清楚。為了闡明自噬在PD過程中承擔的作用，尋找潛在的早期干預措施，中國科學院昆明動物研究所博士研究生蘇凌燕、李浩和碩士研究生呂莉等在研究員姚永剛與胡新天的指導下，從分子、細胞、嚙齒類動物模型和獼猴動物模型等多個層次開展了系統的研究。研究結果顯示，MPTP誘導的獼猴PD模型中，黑質區出現α-核突觸蛋白的聚集（路易小體）和多巴胺能神經元的大量丟失，CDK5活性與表達增高，并出現大量的自噬。在C6細胞上進行的實驗進一步證明MPTP誘導的自噬由CDK5介導。預先用褪黑素（腦白金的有效成分）處理能夠拯救MPTP誘導的自噬和原代培養的神經元的樹突長度和復雜度的降低，可以降低MPTP誘導的CDK5異常高表達。在小鼠中預先注射褪黑素或者腦室注射Cdk5基因的siRNA進行干擾后，能有效降低CDK5的表達并可阻斷MPTP誘導的自噬、中腦黑質區的α-核突觸蛋白的聚集和多巴胺能神經元的大量丟失，從而減輕MPTP的毒性作用，并最終阻斷MPTP誘導的PD小鼠運動障礙。這些結果提示，褪黑素可阻斷MPTP誘導的神經毒性和帕金森病癥狀，該作用機制很可能通過CDK5介導的自噬完成，該研究成果有望用于PD早期干預。

　　研究結果近期發表于自噬研究期刊Autophagy。

　　上述研究得到中國科學院腦功能聯結圖譜先導專項、“973”項目和國家自然科學基金委的資助。