揭露人打噴嚏的機制

　　噴嚏，是人類呼吸道抵抗外界刺激與病原體的一種基礎反射。

　　呼吸道感染患者持續性的噴嚏，有時也會給病人帶來一定程度的困擾，造成生活質量與生產力的下降。更糟糕的是，感染者的噴嚏中往往也會攜帶大量的病原，其產生的氣溶膠可以幫助疾病的傳播。

　　因此，了解噴嚏背后的原理，對降低噴嚏所帶來的危害至關重要。

　　圖片來源：Cell

　　2021 年 6 月 15 日，來自華盛頓大學醫學院瘙癢和感覺疾病研究中心的劉琴教授，帶領團隊在頂級期刊 Cell 上刊登了題為 Sneezing reflex is mediated by a peptidergic pathway from nose to brainstem 的論文 ， 揭示了腦干與鼻子之間的肽能通路是如何調節噴嚏反射的。

　　研究內容:

　　在人體中，噴嚏的表現形式是標志性的「阿嚏」，以及氣體爆發式的噴出。為了研究噴嚏，此前的學者往往使用貓作為實驗模型。遺憾的是，這種模型無法成功模擬真正噴嚏產生時的胸腔變化。

　　為了更貼近人類的噴嚏反射，研究團隊試圖使用霧化辣椒素與組織胺，在小鼠中誘導與人類相似的噴嚏反射。

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　　全身體積描記結果顯示，在吸入辣椒素或者組織胺后，小鼠的呼吸出現明顯的噴嚏模式，主要表現為強迫及驟發式呼氣。而此前被報道在噴嚏反射中起到關鍵作用的前篩神經（anterior ethmoidal nerve，AEN），在這些噴嚏式特征發生時也表現出了明顯的激活。AEN 與鼻腔反映同時也伴隨著與人類噴嚏相似的橫膈膜及腹外斜肌變化。這些數據都表明辣椒素與組織胺能夠有效在小鼠中誘導噴嚏反射。

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　　建立了小鼠噴嚏模型后，作者探究了是哪種感覺神經元調控噴嚏反射。

　　作為感覺神經元的兩大分類，研究團隊首先將目光鎖定在了大直徑神經元與小直徑神經元的區分。由于辣椒素的感知需要通過 Trpv1 離子通道，作者首先探索了鼻腔粘膜中表達 Trpv1 的神經元。結果顯示，小鼠鼻部的神經纖維主要由表達 Trpv1 的神經元構成，而這種神經元大多為小直徑神經元。

　　為了驗證表達 Trpv1 的小直徑神經元與噴嚏反射之間的聯系，研究團隊使用樹脂毒素（RTX）阻斷了 Trpv1 神經元的傳導。結果顯示，接受 RTX 處理過的小鼠，其在接受刺激后的噴嚏反射次數出現了顯著的降低。這些數據都表明了 Trpv1 神經元在噴嚏反射中扮演了關鍵性的角色。

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　　在確定 Trpv1 + 小直徑神經元的關鍵作用后，作者探究了進行這種神經信號傳遞的神經遞質 / 神經肽。

　　單細胞 RT-PCR 顯示，Trpv1 + 鼻部感覺神經元選擇性表達 Vglut2,Nmb,Tac1 以及 Calca 等主要的神經遞質 / 神經肽。作者隨后敲除了這幾種神經遞質與神經肽。結果顯示，敲除 Vglut2 與 NmB 之后，小鼠的噴嚏反射都出現了顯著下降，其中 NmB 敲除得到的效果更加徹底。NmB 在肥大細胞介導的、經由過敏反應誘發的噴嚏反射中的作用，也得到其他實驗的證實。這些數據表明，神經肽 NmB 在噴嚏反射的信號傳導中至關重要。

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　　由于三叉神經節此前被報道表達大量 NmB，作者隨后研究了辣椒素與組織胺能否誘導 NmB 在三叉神經節中的表達。實驗結果表明，辣椒素與組織胺都能顯著提高 NmB 在三叉神經節中的表達。用干擾 RNA 敲低 NmB 在富含鼻部感覺神經的三叉神經節 V1 區的表達后，相應的噴嚏反射也被極大程度地降低。而在其他表達 NmB 的腦區敲低 NmB，則無法得到相似的效果。條件性敲除 Trpv1 + 神經元中的 NmB 也進一步證實了 NmB 在噴嚏信號傳導中的作用。

　　圖片來源：Cell

　　本應該在噴嚏反射中被激活的腦干三叉神經脊束核（spinal trigeminal nucleus）內的噴嚏激活區域，其響應在 NmB 敲除的小鼠中幾乎完全消失。相應的噴嚏數也得到顯著的降低。這些數據再次證明了 NmB 在腦鼻噴嚏反射通路中的重要性。

　　圖片來源：Cell

　　由于中樞呼吸神經元在噴嚏反射中非常重要，可噴嚏激活區域不與腦干中已知的任何呼吸區域重疊。所以，作者最后研究了是否是噴嚏激活區域中表達 NmB 受體（NMBR）的神經元投射到了中樞呼吸神經元。通過 NMBR-GFP 的譜系，作者發現噴嚏激活區域中的 NMBR + 神經元成功投射到了尾部延髓腹側呼吸組（cVRG）。通過藥物激活 NMBR + 神經元到 cVRG 的信號傳導，則成功導致了 cVRG 神經元的電位變化。這些數據都表明 NMBR + 與 cVRG 之間的連接，在 NmB 調節的噴嚏反射中起到了直接作用。

　　研究意義：

　　圖片來源：Cell

　　作為一種人體的保護機制，噴嚏反射在特定情況下會對人體健康帶來嚴重的負面影響。本研究首創了小鼠噴嚏反射模型，并對噴嚏進行了機制層面的探索，識別出了調節噴嚏反射的關鍵神經通路，并為治療病理性噴嚏以及預防通過噴嚏傳播的傳染性疾病提供了潛在的靶點。

　　與此同時，我們依舊不能忽視小鼠模型與人體真實情況的差異。希望在不久的將來，我們能夠看到相應研究在臨床應用的結果。

　　延伸閱讀：

　　本文的通訊作者劉琴教授，是瘙癢領域的專家。在機制層面，瘙癢與噴嚏有著異曲同工之妙。

　　圖片來源：Nature Medicine

　　例如，2018 年， Nature Medicine 刊登了劉琴團隊題為 Anatomical and functional dichotomy of ocular itch and pain 的研究，報道了眼睛感知疼痛與瘙癢的神經生物學基礎，并找到了負責這種感知的感受神經元。

　　圖片來源：Nature Communications

　　2019 年，劉琴教授帶領團隊在 Nature 子刊 Nature Communications 發表了題為了 TRPV1 activity and substance P release are required for corneal cold nociception 的論文 ， 揭示了 TRPV1 活性與一種神經遞質在角膜凍傷感受中的作用。

　　雖然在不同的器官研究不同的生理學現象，我們可以看到劉琴教授團隊的研究思路有著極高的普適性，表明這種研究思路在感受神經的研究中具有巨大的價值。