1.最多見的是ALL和AML的鑒別 除了細胞形態學和細胞化學染色外，對于診斷困難的病例還可以利用免疫分型，檢測T細胞表面抗原及基因分子生物學檢查進行鑒別，一些非隨機的細胞遺傳學異常也是ALL特征，而對于起源不同的慢性淋巴細胞白血病，幼淋巴細胞白血病及毛細胞白血病，其鑒別主要依賴不同的臨床特點和細胞形態學，而對于淋巴瘤白血病期的患者在診斷時常難以與ALL區分開，但由于其在治療上與ALL相似，故臨床上一般無進行精確鑒別的必要。
2.ALL和再生障礙性貧血通過骨穿和骨髓活檢絕大多數極易鑒別，但對于少見的低增生性ALL，尤其是全血細胞減少，骨髓增生不良，而原始細胞比例又較低時，其鑒別診斷較為困難，早年有學者提出，對于此類患者可考慮先用糖皮質激素治療，如果患者在數月之內出現迅速的細胞恢復，則ALL的可能性較大，在診斷技術已臻完善的今天，這種鑒別方法似已無必要。
3.一些非造血系統的小圓細胞惡性腫瘤 當有發生骨髓侵犯時可表現出類似ALL的臨床表現和實驗室特征，如兒童常見的神經母細胞瘤或橫紋肌肉瘤以及成人常見的尤文肉瘤或小細胞肺癌，在這些情況下如果能找到原發病，診斷并不困難，而對于那些沒有原發病癥的患者，則需對腫瘤細胞的免疫表型和基因重排進行檢測從而為診斷提供依據。
4.有一些良性經過的感染性疾病 由于患者亦可能出現發熱，淋巴結腫大，脾大，血細胞減少及外周血出現異型淋巴細胞，因而需與ALL鑒別，如傳染性單核細胞增多癥，該病患者以發熱，淺表淋巴結腫大，外周血中出現異常淋巴細胞為主要特征，骨髓象是鑒別的重要檢查，ALL患者含大量的白血病細胞，血清嗜異性凝集試驗陰性，病程呈進行性惡化經過，有時傳染性單核細胞增多癥與ALL可共存，ALL出現關節癥狀，發熱伴貧血時也應與類風濕關節炎或系統性紅斑狼瘡等鑒別。