微生物所新冠狀病毒侵入宿主細胞機制研究獲進展

　　繼在流感病毒跨種傳播機制研究中取得重大成果，并在《科學》和《柳葉刀》發文之后，中科院微生物研究所高福研究組又在新冠狀病毒侵入宿主細胞機制研究中取得重要進展，研究成果于7月7日在《自然》雜志在線發表。

　　新冠狀病毒，又稱中東呼吸系統綜合征冠狀病毒(Middle East Respiratory Syndrome coronavirus，MERS-CoV)，是繼SARS-CoV之后出現的又一個高致病性冠狀病毒。與SARS相似，MERS-CoV感染患者可出現發燒、咳嗽和急性呼吸窘迫綜合征，有時伴有腎衰竭，病死率非常高。自2012年9月首次報道以來，截至2013年7月5日，全球共向世衛組織通報79例 MERS-CoV病毒感染實驗室確診病例，其中42例死亡。迄今，約旦、卡塔爾、沙特阿拉伯、阿拉伯聯合酋長國、法國、德國、意大利、突尼斯和英國均已報告實驗室確診病例;在法國、意大利、突尼斯和英國還發生了有限的本地傳播。一時間，MERS-CoV的高病死率，人傳人的能力，以及向其他國家蔓延的趨勢引起各方重視和擔憂。因此，了解MERS-CoV侵入宿主細胞的機制非常重要。

　　MERS-CoV與SARS-CoV同屬冠狀病毒科，beta冠狀病毒屬，為具囊膜的正鏈RNA病毒。病毒囊膜上含有刺突蛋白(spike, S)，介導病毒對宿主特異性受體分子的結合，是起始病毒感染的最重要的分子。最近的研究表明，二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase 4， DPPIV/CD26)是MERS-CoV在宿主細胞的受體。鑒定MERS-CoV S蛋白與CD26的結合模式，對于MERS-CoV病毒侵入機制研究和有效藥物靶點的發現具有重要意義。高福研究組長期致力于囊膜病毒跨種間傳播機制與免疫分子識別研究，針對新發現的病毒受體分子，迅速開展了復合物結構及相互作用的功能研究。

　　研究組逯光文、胡亞偉、王奇慧、齊建勛、高峰等研究人員首先鑒定了S蛋白中負責與CD26結合的部分，即受體結合域 (receptor binding domain of MERS，MERS-RBD);然后成功制備了高純度的MERS-RBD以及與CD26的蛋白復合物，并獲得了高質量的晶體;最終解析了MERS-RBD 單體以及配體/受體復合物的分子結構。MERS-RBD由核心區和外部受體識別區組成(如圖a)，核心區結構與SARS-CoV的刺突分子同源，而外部受體識別區呈現為由β-折疊片構成的獨特的結構單元，識別CD26分子“β-螺旋槳”樣結構中的IV，V槳頁片。CD26屬于II型跨膜蛋白，以二聚體形式存在于細胞膜上，MERS-RBD結合在CD26的遠膜端，形成類似U-型的分子結構(如圖b)。在病毒配體識別受體的過程中，側鏈基團形成的氫鍵與鹽橋等親水相互作用至關重要。這些分子層面上的互作細節，為設計靶向病毒侵入的小分子藥物提供了重要的參考。

　　MERS-CoV對公共衛生安全的潛在威脅亟需特異、高效的抗MERS-CoV病毒藥物。阻斷病毒的結合和侵入，防患于未然，是最有效的抗病毒手段之一。研究組對MERS-RBD和CD26結合模式的研究成果，對抗MERS-CoV病毒的藥物設計具有重要的指導意義。

MERS-RBD以及RBD/CD26復合物的晶體結構