巨噬細胞（Macrophage,M）及其功能

巨噬細胞（Macrophage, M）是一類位于外周血，炎癥組織中的白細胞。在動物體內主要通過吞噬細菌，死亡細胞及細胞殘片等作用參與非特異性免疫調節（先天性免疫）而隨后將吞噬的物質消化并將其特征遞呈倒后續淋巴細胞及其他免疫細胞參與特異性免疫調節（后天性免疫）。

巨噬細胞隸屬于免疫細胞中單核細胞類群，其主要來源為造血干細胞。造血干細胞能夠分化為髓樣干細胞及淋巴樣干細胞兩個類群，髓樣干細胞后續主要分化為單核細胞，紅細胞及血小板等細胞類群而淋巴樣干細胞后期主要分化為T，B及NK細胞等。巨噬細胞主要由造血干細胞，單核細胞（Monocyte，注意與單個核細胞mononuclear cell是不一樣的，單個核細胞包括淋巴細胞和單核細胞），巨噬細胞分化順序分化而來。

圖1 免疫細胞分化類群

巨噬細胞首先在骨髓中發育形成單核細胞，巨噬細胞進入血液后以單核細胞的前體形式存在。當單核細胞浸潤在組織及器官之中后，最后分化完全，成為巨噬細胞。巨噬細胞主要存在于淋巴結，肺泡壁，骨髓，肝臟以及脾臟等器官。

巨噬細胞根據功能及炎癥因子分泌水平分為M1型巨噬細胞及M2型巨噬細胞兩種亞群。M1巨噬細胞（經典激活巨噬細胞），主要由LPS及IFNγ激活，分泌高水平的IL2及較低水平的IL10，主要起到促進炎癥發生發展，殺菌及吞噬等作用。而M2巨噬細胞（交替激活巨噬細胞）主要由IL4炎癥因子激活，主要通過分泌IL10等抗炎細胞因子抑制M1巨噬細胞，在傷口愈合及組織修復等進程中起作用。

圖2 M1/M2細胞分化示意

在臨床研究中，研究人員主要通過M1，M2巨噬細胞表面marker及炎癥因子表達水平進行M1，M2類群分析。如利用F4/80，CD80，CD206流式抗體通過流式細胞儀分析細胞亞群中M1，M2細胞比例。也可以通過qPCR，ELISA等研究方法研究IL10，TNFα等炎癥因子表達水平分析M1，M2細胞類群分類比例。具體marker選擇可以參考相關網站： https://www.biocompare.com/Editorial-Articles/566347-A-Guide-to-Macrophage-Markers/ 。

4.1、巨噬細胞亞型在炎癥疾病中研究

M1型巨噬細胞在體內主要起到吞噬細菌等外來物質及凋亡細胞碎片等內源性物質，起到保護組織器官免受外來物質侵襲。在炎癥性疾病中，M1型巨噬細胞在早期炎癥部位富集，并被LPS，TNFα，IFNγ等促炎因子激活，并隨后通過分泌IL12等炎癥因子的方式促進炎癥的發生發展，保護機體免受外來物質侵襲。而在炎癥后期，M2細胞則起到了抑制炎癥，修復組織，及組織結構重建等作用。在炎癥發生發展M1/M2巨噬細胞類群數目比例隨著時間的推移不斷變化，最終完全消除炎癥的影響。而在某些慢性炎癥及特定急性驗證進程中，M1/M2細胞類群比例失調，過度M1細胞類群激活會導致組織嚴重損傷，并導致后續更嚴重的炎癥因子風暴等不良癥狀。

因此，在炎癥疾病治療中可以通過抑制M1細胞類群數目，提高M2細胞類型比例的方式對炎癥開展治療。

4.2、巨噬細胞亞型在腫瘤疾病中研究

腫瘤相關巨噬細胞（tumor associate macrophage，TAM）指被募集到腫瘤微環境中的巨噬細胞。早期研究認為巨噬細胞具有抑制腫瘤的作用，但是后續研究發現TAM能夠通過抑制免疫反應，促進血管生成，刺激腫瘤細胞浸潤及轉移等機制促進腫瘤惡化。

圖3 TAM在腫瘤發生發展中作用

TAM作為腫瘤微環境中重要的細胞組成部分，在腫瘤微環境組成及功能構成方面起到了重要的作用。腫瘤微環境中TAM細胞多數表現出M2型巨噬細胞特征，高表達IL10，起到抑制腫瘤微環境免疫反應的作用。而后續腫瘤微環境的研究也證明M1/M2比例失調是腫瘤發生發展，免疫逃逸以及后續轉移耐藥等疾病進程中起到關鍵作用。因此以巨噬細胞極化為治療靶點的抗腫瘤藥物開發及治療也是當前治療的重點。

巨噬細胞是先天免疫系統的重要成分，以高度異質性和可塑性為特征。研究不同亞型巨噬細胞在不同疾病及腫瘤中的功能能夠通過調控免疫系統活性的方式調控疾病發病進程起到事半功倍的作用。因此，掌握巨噬細胞相關背景知識也是研究人員必備技能儲備。