1、遺傳背景 本病在不同人種間的發病率具有顯著差異．特別是美國黑人發病率高、預后差，提示遺傳背景在其發病機制中起重要作用．目前發現的遺傳性FSGS有常染色體隱性遺傳和顯性遺傳兩種方式．前者相對常見，多由位于染色體lq25-31內的編碼足細胞膜上podocln的基因--NPHS2突變所致。podocin由383個氨基酸組成，位于足細胞裂隙附近的細胞膜上，與足突裂膜上的nephrin相連。而nephrin是裂隙膜上的重要功能蛋白，其病變可引發腎病水平蛋白尿，其基因NPHSl的突變見于先天性腎病綜合征芬蘭型。因此推斷，podocin的病變可能通過影響nephrin的功能來致病。
2、循環因子，最早人們又將其稱為血管通透因子，該觀點的提出得益于一些非常有價值的臨床觀察。FSGS患者在接受腎移植手術后可以復發。典型的病例表現為術后24h內出現大量蛋白尿，若在腎移植1—4周行腎活檢，絕大多數患者腎組織病理基本正常，僅在電鏡下觀察到足突融合。如果患者術后蛋白尿持續不緩解，在術后2-11個月再次腎活檢，腎小球表現出FSGS樣病變，其中部分患者表現為塌陷型FSGS。將腎移植術后復發FSGS患者的血清注射入大鼠體內能誘導蛋白尿，提示循環因子在FSGS發病中的作用。
3、FSGS的形成 在致病因素作用下，腎小球內各種固有細胞都受到不同程度的刺激，產生出大量的細胞因子介導固有細胞的活化，造成細胞外基質產生增多、血漿滲出，進而使毛細血管袢塌陷、閉塞，硬化逐漸形成。在這一過程中，腎小球臟層上皮細胞--足細胞，是主要的參與細胞。經典FSGS的病變行成過程可能為，足細胞受到損傷后，出現變性并與腎小球基底膜分離(脫落)，引起毛細血管袢擴張和微血管瘤樣改變，裸露的腎小球基底膜與包曼囊隨即發生黏連，而在此處濾過的血漿成分直接進入到壁層上皮細胞與包曼囊壁之間，通過進一步撕開，延展，使得病變向整個腎小球及其連續的腎小管進展；同時，在病變局部，細胞外基質產生不斷增多．壓迫毛細血管袢閉塞，最終導致腎小球節段硬化形成，可伴有足細胞、內皮細胞增生(細胞型)。
4、FSGS的進展、惡化，至終末期腎臟病 這包括兩方面的內容：①單個腎單位內節段性硬化的進展；如何從節段性硬化進展為全球硬化以及如何從腎小球病變發展到灶狀腎小管萎縮、腎間質纖維化；②有哪些外部因素加快了終末期腎臟病。當局灶節段性硬化形成后，在致病因素的持續作用下，將逐步進展為彌漫性球性硬化(即終末期腎臟病)。在同一腎小球內有兩種病理演變過程較常見：①節段性硬化不斷增多，擴大，融合導致球性硬化，②球囊黏連處尚能繼續濾過的血漿成分不再像正常狀態下進入包曼囊腔，而是直接進入到壁層上皮細胞與包曼囊壁之間，在囊壁的束縛下，濾過液進一步剝離壁層上皮細胞直至血管極，并通過系膜區再進入到該腎小球尚未硬化的部分，使之硬化。這兩種演變可同時出現。在后一種情況下，當濾過液沿包曼囊壁剝離到腎小球尿極時，濾過液可通過剝離腎小管上皮細胞及腎小管基底膜，沿腎小管向下游腎單位侵犯，導致灶狀腎小管萎縮，井刺激周圍腎間質纖維化。這可能是為什么在FSGS患者的病理標本中常易見到灶狀腎小管萎縮和腎間質纖維化。而在同樣大量蛋白尿的MCD患者中卻難以見到的主要原因之一，因此成為兩者鑒別的重要線索。另外，除上述機制以外，在患者身上還常存在著加速病變進展的其他因素．如；勞累，鹽攝入過多、高血壓、高血脂、健存腎單位的高動力狀態等)。